Энергия, секс, самоубийство. Митохондрии и смысл жизни - Ник Лэйн

В стареющих органах наиболее поврежденные клетки удаляются благодаря сигнальной системе, основанной на действии свободных радикалов. Эта система связана с нарушением дыхательной функции. Когда уровень АТФ в клетке падает ниже определенного порогового значения, клетка совершает апоптоз и выбывает из строя. Таким образом усугубляется возрастное «усыхание» органов, но в то же время удаляются неправильно работающие клетки, так что остальные могут функционировать оптимально. Внезапного коллапса, экспоненциальной «катастрофы ошибок», которые были бы неизбежны, играй свободные радикалы чисто разрушительную роль, не происходит. Кроме того, тихая клеточная смерть путем апоптоза как альтернатива кровавому некрозу снижает уровень воспаления в ткани, а значит, продлевает жизнь.

Итак, апоптоз совершают метаболически несостоятельные клетки. Это значит, что вероятность того, что клетка совершит апоптоз, отчасти зависит от метаболических запросов органа. Метаболически активные органы, например мозг, сердце и скелетные мышцы, будут активно терять клетки путем апоптоза. Точное время наступления клеточной смерти зависит от общего уровня стресса. Как мы видели в части 5 книги, настройка этого уровня — заслуга митохондрий, а одним из важных факторов, вовлеченных в процесс настройки, является накопление свободных радикалов. В результате долгоживущие животные поддаются возрастным заболеваниям ближе к концу жизни, а короткоживущие капитулируют быстрее. Общий уровень стресса в клетке может повыситься в связи с определенными наследственными или приобретенными генетическими мутациями или физиологическими травмами, такими как падения, сердечные приступы, болезни, курение и т. п. Из этого можно сделать крайне важный вывод: если митохондрии «настраивают» вклад всех генетических и внешних факторов в старческие заболевания, то теоретически должно быть возможно излечить или отсрочить все такие заболевания сразу. Справиться с ними по отдельности, как мы пытаемся сейчас, нельзя. Все, что нужно, — это снизить утечку свободных радикалов на протяжении жизни.

В этом и заключается проблема. На каждой стадии существования клетки физиология работы митохондрий и самой клетки зависит от сигналов, которые подают свободные радикалы. Попытки подавить образование свободных радикалов лошадиными дозами антиоксидантов могут только усугубить ситуацию (впрочем, не факт, что это вообще возможно). В книге «Кислород» я выдвинул идею о том, что организм невосприимчив к высоким дозам антиоксидантов (теория «двойного агента»). Мы удаляем лишние антиоксиданты из организма, потому что они теоретически могут нарушить чувствительную сигнальную систему, основанную на свободных радикалах. Возможно, я умаляю потенциальную пользу антиоксидантов (будем считать это реакцией на то, что обычно ее безбожно преувеличивают). Может быть, они на что-то и годятся, но, честно говоря, я сомневаюсь, что от них есть толк для чего бы то ни было, кроме корректировки погрешностей питания. Думаю, что если мы хотим сохранить здоровье и продлить жизнь, то нам надо преодолеть притягательную силу антиоксидантов и заново обдумать проблему.

Что еще можно было бы сделать? Скорость утечки свободных радикалов у птиц ниже, чем у млекопитающих. Поняв, чем птицы отличаются от млекопитающих, мы, возможно, поймем, как можно излечить старение и сопутствующие ему заболевания. Можем ли мы стареть, как птицы? Это зависит от того, как это у них происходит.

Согласно новаторской работе Густаво Барха, утечка свободных радикалов в основном наблюдается в комплексе I дыхательных цепей. Поставив серию технически хитрых, но концептуально простых экспериментов с использованием ингибиторов дыхательных цепей, Барха и его коллеги нашли ту единственную субъединицу комплекса I, в которой происходит утечка (всего в комплексе I сорок с лишним субъединиц). Другие методы подтвердили этот результат. Пространственное расположение комплекса таково, что свободные радикалы выходят прямо во внутренний матрикс митохондрии, то есть оказываются в непосредственной близости от митохондриальной ДНК. Понятно, что попытки предотвратить утечку должны быть прицельно направлены на этот комплекс. Неудивительно, что антиоксидантная терапия не работает! Кроме того, что антиоксиданты могут спутать сигнальной системе все карты, их практически невозможно доставить в такое маленькое пространство в достаточно высоких концентрациях. В конце концов, в одной митохондрии находятся десятки тысяч комплексов, а в каждой клетке обычно есть сотни митохондрий. А клеток в человеческом теле порядка 50 триллионов. К счастью, как подсказывают нам птицы, так делать и не надо; уровни антиоксидантов у птиц довольно низкие. Как же они снижают утечку свободных радикалов?

Точного ответа пока нет, но есть несколько вариантов. Возможно, птицы отчасти используют их все. Один вариант заключается в том, что различия прописаны в последовательностях небольшого числа митохондриальных генов. Лучшее доказательство такой возможности, как ни забавно, было получено в исследованиях митохондриальной ДНК человека. В 1998 г. Масаши Танака и его научная группа опубликовали в журнале «Ланцет» данные о том, что почти две трети японских долгожителей имеют одну и ту же вариацию митохондриального гена — точечное изменение кодирующей последовательности одной из субъединиц комплекса I. Распространенность этой мутации в популяции в целом составляет около 45 процентов. Иными словами, если у вас есть это изменение, то у вас есть на 50 процентов больше шансов дожить до ста лет. Этим преимущества не ограничиваются. У вас также вполовину меньше шансов оказаться в больнице во второй половине жизни: вероятность всех возрастных болезней резко снижается. Танака и коллеги показали, что это изменение приводит к небольшому снижению скорости утечки свободных радикалов. В каждый конкретный момент это дает лишь небольшое преимущество, но они незаметно накапливаются на протяжении всей жизни и наконец складываются в один большой плюс. Это именно то доказательство, которое требовалось для подтверждения теории о том, что все возрастные заболевания могут быть связаны с одним простым механизмом. С другой стороны, тут есть и минусы. Эта мутация практически не встречается за пределами Японии, и хотя ее распространенность в этой стране помогает объяснить исключительное количество японцев-долгожителей, всем остальным от нее мало проку. Это открытие, естественно, положило начало охоте на гены долгожительства по всему миру, и вроде бы нашлось еще несколько митохондриальных мутаций с похожим эффектом. Тем не менее проблема заключается в том, что, даже если мы знаем, какой ген и как надо изменить, проделать это на практике означает прибегнуть к генетической модификации человека. Учитывая огромные потенциальные преимущества, это, возможно, стоило бы того… но тут мы входим в этически мутные воды выбора признаков человеческого эмбриона. Поэтому, если общество не сделает поворот на 180° в своем отношении к генетической модификации, нам останется ограничиться замечанием о том, что все это представляет исключительный научный интерес.

Но генетическая модификация — не единственная опция. Возможно, птицы снижают уровень утечки свободных радикалов за счет разобщения дыхательных цепей. Напомню, что при разобщении нарушается взаимосвязь между потоком электронов и производством АТФ, и образующаяся при дыхании энергия рассеивается в виде тепла. Так, разобщение велосипедной цепи нарушает связь между нажатием на педали и движением вперед, велосипедист потеет, но никуда не движется. Огромное преимущество разобщения дыхательной цепи заключается в том, что электроны продолжают течь по цепи (велосипедист по-прежнему жмет на педали), а это, в свою очередь, снижает утечку свободных радикалов. (Разобщение цепи велосипеда тоже можно использовать — для сжигания лишней энергии, — правда, это будет уже не велосипед, а тренажер.) Поскольку высокий уровень утечки свободных радикалов связан и со старением, и с болезнями, а разобщение снижает этот уровень, то оно, наверное, может увеличить продолжительность жизни. Дыхание можно разобщить лишь отчасти (переключить скорость на велосипеде), так что некоторое количество АТФ будет по-прежнему синтезироваться, но часть энергии будет рассеиваться в виде тепла (когда мы катимся на велосипеде под горку, мы можем по-прежнему крутить педали, но цепь при этом задействована не будет). Мораль такова: обеспечивая постоянный поток электронов по дыхательной цепи, разобщение ограничивает утечку свободных радикалов.