Парадоксы эволюции. Как наличие ресурсов и отсутствие внешних угроз приводит к самоуничтожению вида и что мы можем с этим сделать - Алексей Аркадьевич Макарушин

то есть наиболее устойчивых к радио- и химиотерапии клонов за счет снижения интенсивности терапии: если мы не можем достичь полного искоренения опухоли на максимальных дозировках, мы можем управлять ее развитием, используя умеренные дозы. При этом гибнет меньше раковых клеток (хоть и подавляющее большинство), но выживают не только наиболее резистентные и злокачественные клоны, но и более умеренные, способные составить первым конкуренцию. Такой подход уже привел к значительному увеличению выживаемости для нескольких видов рака (Гейтенби Р. и Дегрегори Дж., 2019).

Гораздо более трудным выглядит направление активации противоопухолевого иммунитета. Со времени Фрэнка Марка Бернета (УПС: глава XII) считалось, что иммунитет должен воспринимать опухоль как НеСвое/Чужое (в распознавании опухолей, как иногда считалось, и состоит его главное предназначение), хотя механизмы внезапного отчуждения прежде Своего понимались не вполне. Ведущая роль отдавалась (и отдается) измененным или проявляющимся опухолевым антигенам на поверхности перерожденных клеток, вызывающим реакцию преимущественно клеточного цитотоксического иммунитета. Прорастание рака (как правило, уже на достаточно поздних стадиях) разрушает окружающие ткани, создавая контекст опасности (DAMP), но большинство злокачественных опухолей, как профессиональные мошенники (см. выше «читеры» Афины Актипис) до последнего умело сглаживают остроту ситуации, в связи с чем контекстное подтверждение оказывается весьма вялым, как и сам естественный противоопухолевый иммунитет, более напоминающий реакцию на стерильную рану. Дополнительная проблема состоит и в том, что избавляясь от общеорганизменной индивидуальности, раковые клетки часто избавляются и от ее молекулярных признаков – в частности белков главного комплекса гистосовместимости МНС I и II, только в паре с которыми Т-клетки распознают чужеродные антигены.

Тем не менее есть надежда, что большинство перерождающихся клеток все-таки вовремя распознается или самораспознается тем или иным способом, и тем или иным способом уничтожается или доводится до состояния сенесценции или самоубийства своим сознательным иммунокомпетентным окружением. Одним из перспективных подходов к выходу из иммунного цугцванга при достаточно развитой опухоли считалось «обострение» игры: внесение в контекст событий признаков инфекционного вторжения (концепция PAMP, УПС: глава XII). В качестве орудий использовались или инфекционные адъюванты, например неизменная вакцина БЦЖ или более действенные посредники активной иммунной реакции на инфекционные агенты – провоспалительные цитокины: фактор некроза опухолей, интерфероны альфа и гамма, интерлейкины 2, 4, 12, или их комбинации. Достаточно успешными результаты можно было назвать только при отдельных видах неопластических процессов, например применение БЦЖ при раке мочевого пузыря или интерферона альфа при хроническом миелолейкозе или волосатоклеточном лейкозе.

Интересным может оказаться подход к лечению рака с использованием концепции состояний, определяющих контекст для иммунной системы (СОКДИС), и концепции рака как локального ухода от централизующей и управляющей роли митохондрий в формировании клеточной и организменной информационной индивидуальности (то есть неким образом антимитохондриальной революции, расщепляющую единую индивидуальность клеток на «архейную» и «митохондриальную»).

Так, важнейшим гормоном, формирующим одно из основных СОКДИС – сон, является мелатонин, циркадный гормон сна. Помимо клеток эпифиза, своего основного источника в организме, в некотором количестве он может вырабатываться во всех митохондриях, где в числе прочего служит защитой от АФК. Как выяснилось, мелатонин может в некоторых случаях эффективно противостоять росту опухоли. Он блокирует одну из фомок-отмычек, с помощью которой происходит переключение на метаболизм типа «эффекта Варбурга» раковых клеток или «обратного эффекта Варбурга» сопровождающих их ФАО. Эта фомка – упоминавшаяся киназа пируват дегидрогеназы. Но сам мелатонин образуется из ацетил-коэнзима А, синтез которого в митохондриях заблокирован вышеназванной фомкой (Blask D. E. et al., 2014; Reiter R. J. et al., 2020).

Выйти из очередного ракового цугцванга может помочь эпифизарный мелатонин, но он вырабатывается только по ночам и поэтому только по ночам, «во сне», перерожденная клетка может вновь на время становиться самой собой, как красавица Алена из «Чародеев» (Б. Бромберг, братья Стругацкие, 1982). К сожалению, поцелуй Иванушки (NK- или Т-лимфоцита) в этом контексте все равно вряд ли сможет вернуть клетку-Аленушку в прежнее прекрасное состояние. Скорее, очнувшись, она ужаснется своему новому монструозному виду и в результате или самоубьется апоптозом, или превратится в Бабу-Ягу – сенесцентное зомби, покрытое изнутри разветвленной сетью слившихся митохондрий-спагетти и заражающее всех вокруг своей желчной злобой. Но по крайней мере для целого сказочного мира – нашего организма – ее неутолимая злоба кажется менее вредной, чем неумолимый метастазирующий рост ракового Годзиллы. И здесь здоровый сон может оказаться весьма результативным если не лечебным, то профилактическим средством. Также адекватная физическая нагрузка в качестве необходимого горметического воздействия на организм показывает себя эффективным методом восстановления умеренной, не зашедшей далеко митохондриальной дисфункции.

Разумеется, в этом направлении, которое можно обозначить как митохондриальную терапию, идет и усиленный поиск лекарственных средств. В зависимости от конкретного контекста в ее рамках приходится решать иногда почти противоположные задачи: в некоторых случаях необходимо стимулировать слияние митохондрий, в других, как, например, при сенесцентном перерождении, наоборот, тормозить; в одних случаях желательно усилить выработку АФК, чтобы разбудить апоптоз, в других, напротив, затормозить их образование. В любом случае конечной целью митохондриальной терапии должно стать восстановление единой коммуникационной информационной сети целостного организма, поддерживаемой его маленькими царицами-митохондриями.

Можно назвать 6 активно разрабатываемых сейчас основных путей митотерапии:

1) уже упоминавшийся трансфер здоровых митохондрий в проблемные ткани. При раке, напротив, требуется скорее блокирование этого процесса;

2) генная терапия митохондрий, снижение катастрофического для клетки генетического разнообразия митохондрий (гетероплазии), ведущей к трудностям адекватного регулирования их деятельности;

3) доставка в митохондрии специализированных антиоксидантов, блокаторов или стимуляторов окислительного фосфорилирования;

4) доставка в митохондрии функциональных белков и РНК, включая нкРНК;

5) применение агентов слияния или разделения митохондрий;

6) применение агентов торможения или активации митофагии.

В приложении к терапии рака те вещества, которые способны через воздействие на митохондрии оказывать противоопухолевое действие, названы чешско-австралийской исследовательской группой под руководством Иржи Неужила и Лань-Фен Дона «митоканами» (mitocans, от «mitochondria + cancer», Neuzil I., Dong L.-F. et al., 2013). По определению авторов, эти вещества при раке «дестабилизируют митохондрии», но фактически они должны действовать по принципу «защищай или зачищай»: или «защищать» поле нормальной тканевой организации, опосредуемое зависимыми от митохондрий механизмами, или полностью «зачищать» его в случае его искривления злокачественными эгоистическими неопластическими процессами. На данный момент как наиболее перспективные из «зачищающих» митокинов заявляются конъюгаты ингибиторов ЭТЦ с перевозчиком – липофильным катионом трифенилфосфонием (ТФФ), обеспечивающим целенаправленную доставку этих активных веществ в митохондрии (Dong L. et al., 2020). Блокируя первый или второй белковые комплексы ЭТЦ в митохондриях раковых клеток, они превращают отдельные искорки АФК в целый фонтан искр, сжигающий изнутри раковые и/или прислуживающие им извращенные раковым процессом клетки стромы. Некоторые из препаратов уже находятся в завершающих стадиях клинических испытаний, где показывают многообещающие результаты, например конъюгаты с ТФФ сукцината витамина Е (MitoVES), тамоксифена (MitoTam) и метформина