ДНК. История генетической революции - Джеймс Д. Уотсон

В 1990-е годы, одновременно с разработкой проекта «Геном человека» анализ сцепления генов помог выявить ряд других раковых генов, в том числе вызывающих нейрофиброматоз (болезнь, которой страдал Джозеф Кэри Меррик, «человек-слон»), рак прямой кишки и рак простаты. Также были картированы гены, вызывающие редкие наследственные формы болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Тем не менее при всей внешней эффективности поиск по принципу «ген за геном» получался медленным и трудоемким, каждое исследование зависело от того, удастся ли найти подходящие семьи для анализа. Существует и другая стратегия: искать небольшие изолированные популяции, где та или иная болезнь встречается очень часто. В природе сложно найти более крошечную и изолированную популяцию, чем население острова Тристан-да-Кунья.

Тристан-да-Кунья – это вулканический остров, его крутые и негостеприимные берега вздымаются посреди моря. Он представляет собой просто клочок суши площадью всего 98 квадратных километров посреди Южной Атлантики и считается одним из самых отдаленных мест на планете. Первое постоянное поселение на острове состояло из служащих британского гарнизона, который высадился на него в 1816 году, чтобы помешать французским войскам устроить там базу для вызволения императора Наполеона из ссылки на острове Святой Елены, расположенном на расстоянии 2,5 тысячи километров к северу. В дальнейшем население острова росло эпизодически: в какой-то части острова обосновались немногочисленные поселенцы, где-то – выжившие после очередного кораблекрушения. По неофициальной переписи 1993 года, численность населения острова составляла всего 301 человека. Именно в тот год группа сотрудников Торонтского университета отправилась на остров, чтобы изучить отдаленные результаты медицинских исследований, в которых островитяне участвовали еще в 1961 году, когда из-за проснувшегося на острове вулкана все население острова временно эвакуировали в Англию. Самым удивительным оказалось то, что в анамнезе более чем у половины беженцев была астма.

Пожалуй, самая отдаленная обитаемая территория на планете: вид на остров Тристан-да-Кунья с близлежащего необитаемого острова

Современное исследование ученых из Торонто, включавшее 282 островитянина, также показало, что у 161 человека (57 %) наблюдаются симптомы астмы. Канадцы подняли генеалогию всех местных семей – потомков первых 15 поселенцев. По всей видимости, астму занесли на остров две женщины, обосновавшиеся здесь в 1827 году, после чего население значительно возросло, но фактически представляло собой одну расширенную семью. В более крупной и смешанной популяции астма, вероятно, могла бы быть вызвана различными наборами аллелей, но на острове такого события произойти не могло в силу изолированности. Именно из-за разнородности тяжело выделить генетические первопричины сложных заболеваний. Остров дал фантастические возможности для проведения исследований.

Далее команда медиков из Торонто стала работать совместно с компанией Sequana из Сан-Диего, основанной специально для поиска генов, вызывающих патологические процессы. Впоследствии представители Sequana заявляли, что обнаружили в 11-й хромосоме два гена, провоцирующих предрасположенность к астме. Далее было проведено исследование, в ходе которого были изучены примерно 2 миллиона фрагментов у тысяч астматиков; исследование позволило предположить, что наиболее распространенные генетические факторы риска связаны с 17-й хромосомой, а конкретно – с иммунными факторами. Тем временем канадские активисты заявили, что компания совершила «акт биопиратства», «нарушив основополагающие права тех людей, у которых брали образцы ДНК», то есть принцип добровольного информированного согласия. Пока до социального извержения было далеко, но первый толчок в обществе уже произошел.

Буря, разразившаяся по поводу «биопиратства» Sequana, не шла ни в какое сравнение с ураганом, налетевшим на Кари Стефанссона (Kári Stefánsson) и его компанию deCODE Genetics несколько лет спустя. Кари Стефанссон решил, что для исследования тоже нужно найти отдаленный остров, но более густонаселенный, чем Тристан-да-Кунья, у обитателей которого можно было бы сразу определить несколько патологических генов. Так сложилось, что Кари Стефанссон родился именно на таком острове.

Родина Кари Стефанссона – Исландия, по площади примерно как штат Кентукки, но население всей страны составляет примерно 323 тысячи человек, что в 13 раз меньше, чем в этом штате. В IX–X веках остров заселили викинги, которые привезли с собой женщин, похищенных в Ирландии во время набегов. Поэтому Исландия была интересна для предприимчивого охотника за генами сразу по нескольким причинам. Во-первых, население Исландии исключительно однородно: практически все жители происходят от тех самых первых поселенцев, со времен викингов в страну мало кто иммигрировал. Во-вторых, имеются метрики всех родившихся в стране жителей с 1838 года, кроме этого реестра, есть и подробные генеалогические архивы, уходящие в прошлое на много поколений. Стефанссон утверждал, что может проследить собственную родословную на тысячу лет в прошлое, вплоть до легендарного исландского поэта и воина Эгилля Скаллагримссона, одного из героев исландских саг. В-третьих, в Исландии с 1914 года действует государственная служба здравоохранения, поэтому медицинские карты всей нации есть в наличии, они хранятся в строгом порядке, и их можно изучать.

Кари Стефанссон, невролог с гарвардским дипломом, интересовался сложными генетическими расстройствами, в частности рассеянным склерозом и болезнью Альцгеймера. Понимая, что его соотечественники – идеальная популяция для подобных исследований, он стал сооснователем компании deCODE и взялся за соотношение реестров медицинских (уже имеющихся) с реестрами генетическими. Стефанссон решил собрать максимально полную базу данных для поиска генов. На это у него имелось официальное разрешение от исландского парламента.

В 2000 году deCODE получила двенадцатилетнюю лицензию на создание и эксплуатацию Исландской медицинской базы данных. Генеалогические сведения были общедоступны, но в базу данных попадала информация из медицинских карт лишь тех островитян, которые на это согласились. В дальнейшем такие заверения жителей не спасли deCODE от широкого общественного осуждения относительно приватности генетических данных.

Большинство исландцев одобрили миссию компании, а также потенциальный положительный эффект для небольшой экономики своей страны. После завершения проекта «Геном человека» компания deCODE стала одной из самых успешных и плодовитых в плане открытий генетических организаций, открывшей аллели, ответственные за развитие десятков сложных, генетически ассоциированных нарушений: сердечных заболеваний, остеопороза, депрессии, шизофрении, инсульта и рака. Компания взяла на вооружение технологию ДНК микрочипов, позволившую генетикам отследить сотни тысяч однонуклеотидных полиморфизмов в рамках единого исследования ассоциаций, охватывающего весь геном. Момент истины для полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) наступил в 2007 году, когда в журнале Nature была опубликована знаковая статья от фонда Wellcome Trust Сенгеровского института. В этой статье были опубликованы результаты исследования, проведенного с участием около 17 тысяч человек. Результатом этого исследования было выявление аллелей, вызывающих семь распространенных заболеваний, в том числе депрессию, болезнь сердца и болезнь Крона. На сегодняшний день уже существуют воспроизводимые опыты, доказывающие ассоциацию более 10 тысяч вариантов всевозможных патологических состояний с генетическими признаками: кардиологических расстройств, фибрилляции предсердий, многих видов рака, артрита, волчанки, целиакии, причем этот список далеко не полон.