Время генома. Как генетические технологии меняют наш мир и что это значит для нас - Джон Луома

Параганглиомы очень редко бывают у человека. Они встречаются у коров, свиней и даже африканских слонов. Кислород нужен всем животным. Поскольку у нас, Homo sapiens, и у них одни и те же основные физиологические механизмы, обусловленные схожими генами, то, как правило, у разных видов встречаются схожие генетические заболевания.

Розалинд Темасек выросла в Скалистых горах в семье, где было восемь детей. Ее здоровью в детстве можно было только позавидовать. Образованная, в хорошей физической форме, после колледжа она отправилась в восточную часть страны, в Нью-Йорк, за теми широкими профессиональными возможностями, которые открываются при работе в крупнейших мировых компаниях, обосновавшихся среди небоскребов Манхэттена. Здесь она вышла замуж и ловко управлялась со всем множеством обязанностей, которые сваливаются на городскую семью, где оба супруга заняты карьерой.

Отправиться к врачу – это, пожалуй, совсем не то, чего хотелось бы занятому человеку, а тем более работающей матери в прекрасный осенний день в Нью-Йорке. Однако Розалинд приехала через весь город, чтобы рассказать мне о своем случае. Ей было за 30. Высокая, уверенная в себе, хорошо одетая в деловом стиле, Розалинд была на третьем месяце беременности. И у нее возникли вопросы.

У мамы Розалинд было два двоюродных брата. И у обоих после 30 развилась параганглиома. Поскольку этот диагноз со сложно произносимым названием весьма необычен, очень неожиданным было такое совпадение внутри одной семьи. И действительно, в США ежегодно регистрируется менее 500 случаев этой формы рака, поэтому вероятность, что она случайно возникнет у двух родственников одного возраста, живущих неподалеку друг от друга, примерно такая же, как вероятность встретить сразу двух знаменитостей, случайно прогуливающихся в одном и том же районе в одно и то же время.

Из-за столь необычного совпадения семейный врач порекомендовал проконсультироваться со специалистом по медицинской генетике. Примерно от четверти до половины случаев параганглиомы связано с генетическими нарушениями. Во всей стране менее 2000 врачей, занимающихся медицинской генетикой (причем ординатура в этой области заполнена только наполовину, а значит, в дальнейшем ситуация может стать еще хуже), причем специалисты распределены неравномерно и работают преимущественно в крупных городах. Поэтому удачно сложилось, что, хотя первые члены семьи, у которых обнаружилась параганглиома, жили вдалеке от крупных городов, их врачи знали про роль наследственности в развитии этого заболевания и порекомендовали родственникам сделать генетический анализ.

Хотя это очень редкая опухоль, существует как минимум девять генов (а скорее всего, их больше), мутация в которых приводит к развитию параганглиомы и родственного ей чуть более редкого заболевания – феохромоцитомы. Эти гены активны в первые несколько месяцев беременности, когда в нервном гребне эмбриона образуются стволовые клетки, из которых разовьется мозг и нервная система. По мере развития плода некоторые из этих стволовых клеток мигрируют из нервного гребня, чтобы помочь мозгу регулировать давление крови. Клетки, из которых потом разовьются параганглии, карабкаются, перескакивают и огибают артерии и вены, в то время как родственные им хромаффинные клетки мигрируют к верхней части почек, и там из них формируются надпочечники (название надпочечников происходит от лат. ad renal – «на почках»). При опасности надпочечники могут быстро выделять в кровяное русло вещества, которые называются катехоламины[6] и помогают запустить реакцию «бей или беги». Феохромоцитому иногда называют параганглиомой надпочечников. Если вы смотрите в микроскоп при большом увеличении, клетки феохромоцитомы и параганглиомы почти невозможно отличить друг от друга, но вы легко различите их, если видите окружающую ткань.

Непонятно, почему мутации в таком большом количестве генов вызывают столь редкую форму рака, может быть, это связано с тем, что в клетках нервной системы обычно экспрессируется (то есть с них производится синтез РНК и белков) больше генов, чем в клетках других органов. Там, где больше активных частей, может быть больше поломок.

Некоторые другие гены, связанные с семейной параганглиомой, ведут себя необычно: они вызывают заболевание только в том случае, если были получены от отца. Так получается потому, что эти гены обладают нетипичным свойством: за счет механизма, который называется геномный импринтинг, экспрессия происходит только с отцовской копии гена.

У большинства генов «включаются» и производят РНК, а затем белок, обе копии, и отцовская и материнская одновременно. Однако существует чуть меньше 2000 генов, у которых синтез РНК и белка происходит только с копии, полученной от одного из родителей, эти гены называют импринтированными. В некоторых случаях работает только отцовская копия гена, а в других – только материнская.

Геномный импринтинг был впервые описан в начале 1980-х гг., когда проводились эксперименты по пересадке мужского или женского ядра в одноклеточном эмбрионе, так что в итоге получался полный набор хромосом. Выяснилось, что для нормального развития плода и рождения затем здорового ребенка нужно, чтобы генетический материал был и от матери, и от отца. Хотя некоторые, возможно, считают себя совершенством, мы не можем воспроизводить себя сами, чтобы появился ребенок, нам нужен партнер. В процессе импринтинга на одну из копий гена в качестве химической метки вешается метильная группа, таким образом обозначается, какой ген от папы, а какой – от мамы, и влияние каждого четко ограничивается и должным образом контролируется.

В этом есть некоторое родительское «соперничество». Считается, что импринтинг нужен для генов, которые играют важную роль в стимуляции деления клеток во время беременности и, возможно, для тех генов, которые связаны с поддержанием уровня кислорода в матке, где, вероятно, и происходит главная борьба между полами с эволюционной точки зрения. Предполагается, что у отца и матери неодинаковый вклад в потомство и поэтому они заинтересованы в активности разных генов у ребенка. Таким образом, у трех генов, повышающих риск развития параганглиомы (c трудно произносимыми именами SDHD, SDHAF2, а также ген MAX, это название может показаться забавным некоторым родителям сыновей), за счет импринтинга выключены копии, полученные от матери. Поскольку у этой тройки генов работают только отцовские копии, мутации в них приводят к развитию параганглиомы, только если получены с отцовской стороны.

У родственников Розалинд взяли кровь, провели ДНК-анализ, и через несколько месяцев им сообщили, что у них одинаковая мутация в гене, связанном с семейной формой параганглиомы. Как и предполагалось на основе семейного анамнеза, это был не импринтированный ген, а такой, который вызывал заболевание независимо от пола. Это был ген сукцинатдегидрогеназы В (SDHB).

В общей сложности более десяти человек из этой семьи сделали анализ. В их числе была и мать Розалинд, которая с изумлением узнала, что у нее та же мутация, хотя за более чем 50 лет жизни у нее никогда не было каких-либо явных проблем со здоровьем. Однако у ее двоюродного брата Мартина, у которого тоже была эта мутация, после 20 лет начали появляться симптомы: учащенное сердцебиение, головные боли и приступы тревожности. Оказалось, что это было вызвано ни одной, ни двумя, а целыми тремя ранее не выявленными параганглиомами, образовавшимися вокруг верхней части почек. Большинство параганглиом доброкачественны, они не способны образовывать метастазы в других частях тела, проникать в органы и создавать проблемы. Поэтому в данном случае, несмотря на то что неприятности могли бы возникнуть, вопреки опасениям, все три опухоли удалось успешно удалить, и Мартина вылечили.