Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома - Несса Кэри

К этому вопросу можно подходить по-разному. Большинство повторов — очень старые по эволюционным меркам. Сравнение с другими животными показывает, что основная часть повторов возникла еще до того, как плацентарные отделились от других животных, то есть более 125 миллионов лет назад. По крайней мере в одном классе повторов мы не получали никаких новых вставок в геном с тех пор, как отделились от нечеловекообразных обезьян Старого Света примерно 25 миллионов лет назад. Так что, вероятно, количество повторов в геноме человека (точнее, эволюционных предков человека) невероятно возросло еще в далеком прошлом. После этого цифры не претерпевали значительного роста. Возможно, это означает, что существует какой-то верхний предел количества таких повторов, которое мы в состоянии выдержать. Но они, судя по всему, выводятся из генома очень медленно. Это, в свою очередь, наводит на мысль, что до тех пор, пока количество повторов ниже порогового значения, мы вполне можем с ними уживаться.

Однако, похоже, человеческий геном справляется с такими повторами несколько иначе, чем другие виды. У млекопитающих, как правило, более разнообразный спектр определенных повторов, чем у иных видов. Но у млекопитающих в основе этих повторов лежат очень древние последовательности, которые находились в геноме очень долгое время. В других организмах некоторая доля старых повторов вычищалась, и новые занимали их место. Авторы черновой расшифровки человеческого генома подсчитали, что у дрозофилы нефункциональный компонент ДНК имеет «период полураспада« примерно в 12 миллионов лет. Для млекопитающих этот показатель составляет около 800 миллионов лет.

Но даже среди млекопитающих человек выделяется. Число повторяющихся элементов в эволюционной ветви гоминид и их ближайших предков падало с тех времен, как количество видов млекопитающих стало увеличиваться. С грызунами такого не происходило. Кроме того, основная часть повторов в человеческом геноме больше не подвергается процедуре «скопировать и вставить». В сущности, сейчас повторы активнее у грызунов, чем у приматов.

Возможно, следствием этого является то, что повторы приносят грызунам больше проблем, чем человеку. Если повторы в геноме копируются, они могут затем встраиваться в работоспособные гены, кодирующие белки (или рядом с ними), тем самым мешая нормальной работе этих генов. В некоторых случаях они способны препятствовать экспрессии нужного гена, в других случаях — вызвать усиление его экспрессии. Для мышей встраивание повторяющихся последовательностей в новые области генома приводит к возникновению новых генетических заболеваний с вероятностью, в 60 раз превышающую аналогичную вероятность для человеческих клеток. Для мышей такие процессы становятся причиной 10% всех новых генетических мутаций, тогда как для человека этот показатель составляет одну шестисотую. Похоже, наш геном находится под более строгим контролем, чем у грызунов — наших дальних родичей.

Возможно, это даже хорошо. Рассмотрим некоторые последствия, которые приносит грызунам действие мутационного механизма такого типа. Существует генетическая линия мышей, у которых такая мутация приводит к отсутствию хвоста. Проблема сама по себе невеликая, но при этом еще и не развиваются почки, а это уже очень скверно2. Дело в том, что встраивание повторяющейся последовательности в данном случае приводит к чрезмерной экспрессии одного из близлежащих генов. У другой линии мышей такая вставка отключает один из важных генов, регулирующих центральную нервную систему. В результате животные во время опытов испытывают спазмы, а кроме того, живут всего две недели3.

К похожему выводу о потенциальном воздействии подобных повторов можно прийти, анализируя противоположное явление, то есть рассматривая области генома, где эти повторы практически никогда не встречаются.

Существует группа генов, именуемая Hox-кластером. Они играют важнейшую роль, ибо управляют развитием сложных многоклеточных организмов. В ходе развития организма гены кластера включаются в определенном порядке, и их экспрессия жестко регулируется. Если порядок включения нарушится, это может привести к тяжелым и далеко идущим последствиям. Важность Hox-кластера впервые показали на примере дрозофил. У мушек с мутациями в этих генах развились необыкновенные свойства. К примеру, на голове у них вместо антенн появляется пара ног (самый известный пример)4.

Подобно мухам, млекопитающие также полагаются на правильную картину экспрессии Hox-генов, нужным образом формирующую строение тела. У человека мутации в Hox-кластере довольно редки — вероятно, благодаря тому, что эти гены играют такую важную роль. Однако ученые показали, что мутация хотя бы в одном Hox-гене приводит к возникновению дефектов конечностей5.

Hox-кластер — одно из немногих мест человеческого генома, где почти нет рассеянных повторяющихся элементов. Это позволяет предположить, что даже сравнительно безобидные генетические гости способны влиять на экспрессию генов и что эволюция позаботилась о том, чтобы они не очень-то вольничали в определенных областях генома. Удалось выяснить, что Hox-кластер также почти свободен от таких повторов у других приматов и у грызунов.

Наличие в геноме рассеянных повторов может приводить к неожиданным последствиям. Один из необычных классов повторов называется ЭРВ (эндогенными ретровирусами). ВИЧ (вирус иммунодефицита человека, вызывающий СПИД) — как раз пример ретровируса. Генетический материал таких вирусов состоит из РНК, а не из ДНК. Вирусная РНК копируется для образования ДНК, которая затем может встраиваться в геном организма-хозяина. Этот геном воспринимает такую ДНК как свою собственную, производя новые вирусные компоненты и, в конечном счете, новые вирусы.

Давным-давно, на заре нашей эволюционной истории, какие-то ретровирусы прижились в геномах наших эволюционных предков. Многие из них теперь представляют собой «геномные окаменелости». Какие-то части ретровирусных последовательностей оказались утраченными, а значит, эти последовательности уже больше не могли производить вирусные частицы. Однако некоторые по-прежнему содержат в себе все компоненты, необходимые для создания новых вирусов. Обычно клетка держит их под строгим контролем6. Кроме того, ученые обнаружили, что иммунная система не только борется с вирусами, которые заражают нас, проникая извне. Она играет роль и в контролировании эндогенных вирусов. Генетически модифицированные мыши, которых сознательно лишили определенных компонентов нормальной иммунной системы, испытывают целый ряд проблем из-за того, что эти вирусы, таящиеся в их собственных геномах, вновь активизируются7.

Возможно, изучение процессов контроля эндогенных ретро-вирусов поможет справиться с одной давней проблемой здравоохранения. Каждый год тысячи людей умирают, не дождавшись органов для пересадки. Дело в том, что доноров вечно не хватает. Так, примерно треть пациентов, чью жизнь удалось бы спасти с помощью пересадки сердца, умирает, так и не получив нужного донорского органа8.

А если использовать сердца животных? Такой процесс называется ксенотрансплантацией (от греческого слова, означающего «чужеродный»). Для пересадки сердца лучше всего подходит свинья: ее сердце примерно такого же размера и мышечной силы, как и аналогичный орган человека.