Царь всех болезней. Биография рака - Сиддхартха Мукерджи

В статье, опубликованной в «Нью-Йорк таймс» летом 2009 года, Джеймс Уотсон, один из открывателей структуры ДНК, продемонстрировал примечательный поворот во взглядах. Выступая перед конгрессом в 1969 году, Уотсон охарактеризовал войну с раком как затею преждевременную и бесполезную. Однако сорок лет спустя он был настроен уже не так критически. «Скоро мы будем знать все генетические нарушения, определяющие основные виды убивающих нас раковых заболеваний. Нам уже известно большинство сигнальных путей, по которым запускающие рак сигналы передаются в клетке. Около двадцати лекарств, блокирующих эти сигнальные пути, сейчас проходят клинические испытания после того, как была доказана их способность останавливать рак у мышей. Такие препараты, как герцептин и тарцева, получив одобрение Управления по контролю качества пищевой продукции и лекарственных средств, применяются повсеместно».

Второе новое направление — профилактика рака. На сегодняшний день она основывается на двух отдельных и противоположных подходах к выявлению потенциальных канцерогенов, действие которых можно предотвратить. Один подход — это интенсивные широкомасштабные исследования на людях, помогающие проследить связь между конкретной формой рака и фактором риска. Так, исследование Долла с Хиллом выявило, что курение является фактором риска для рака легких. Второй подход состоит в лабораторных исследованиях, выявляющих канцерогены по их способности вызывать мутации в бактериях или провоцировать раковые и предраковые состояния у людей и животных. Таковы были эксперименты Брюса Эймса по поиску химических мутагенов или опыты Маршалла и Уоррена, определившие, что причиной рака желудка является Н. pylori.

Однако и та, и другая стратегии все равно упускают часть потенциально предотвратимых канцерогенов. Для выявления слабых факторов риска требуются огромнейшие популяционные исследования, и чем слабее эффект, тем больше должна быть исследуемая популяция. Такие масштабные, дорогостоящие, не слишком достоверные и методически сложные исследования проводить крайне трудно. Многие важные факторы, провоцирующие рак, сложно выявить лабораторными экспериментами: к примеру, как обнаружил Эвартс Грэхем, табачный дым, самый распространенный человеческий онкоген, с трудом вызывает рак легких у мышей; бактериальный тест Брюса Эймса не выявил мутагенности асбеста[48].

Два противоречия недавних времен особенно ярко подчеркнули эти слепые пятна эпидемиологии. В 2000 году проведенное в Великобритании «исследование миллиона женщин» определило, что эстроген и прогестерон, выписываемые при гормональной терапии для облегчения менопаузы, являются главными факторами риска для эстроген-положительного рака молочной железы. В научном отношении это обескураживающий вывод. Тест Брюса Эймса не показал мутагенности эстрогена, в низких дозах не провоцирующего рака у животных, однако с 1960-х годов было известно, что оба этих гормона способны патологически активировать эстроген-положительный рак молочной железы. Хирургия и лечение тамоксифеном помогают добиться ремиссии рака, блокировав действие эстрогена. Вполне логично заключить, что внешний эстроген способен вызывать рак молочной железы. Комплексный подход к профилактике рака, включающий в себя последние сведения науки, мог бы предсказать такой результат, тем самым избавив ученых от необходимости проводить исследования на миллионной группе, а также спас бы жизни тысячам женщин.

Второе противоречие тоже стало наследием 1960-х годов. Со времен выхода в 1962 году книги Рэйчел Карсон «Безмолвная весна» защитники окружающей среды утверждали, что в подъеме уровня рака в США — помимо всех прочих факторов — виновно повсеместное применение пестицидов. Эта теория десятки лет вызывала бурные споры, акции протеста и общественные кампании. Она выглядит правдоподобной, однако масштабные человеческие исследования, которые подтвердили бы канцерогенность определенных пестицидов, шли вяло, а исследования на животных оказались неинформативны. Было показано, что высокие дозы ДДТ и аминотриазола провоцируют рак у животных, но тысячи других химикатов остались необследованными. Тут опять-таки требуется комплексный подход. Выявление ключевых активированных сигнальных путей в раковых клетках способно обеспечить более чуткий метод определения канцерогенов в исследованиях на животных — даже если какой-либо препарат в таких исследованиях не будет вызывать рака, но будет активировать связанные с раком гены и сигнальные пути, то это станет свидетельством его потенциальной канцерогенности. Кроме того, известно, что существует связь между питанием и риском определенных типов рака, но эта область исследований еще не вышла из младенчества. Диеты, богатые красным мясом и бедные клетчаткой, увеличивают риск рака толстой кишки, а ожирение связано с раком молочной железы, однако подробнее об этих зависимостях пока ничего не известно, особенно на молекулярном уровне.

В 2005 году гарвардский эпидемиолог Дэвид Хантер утверждал, что совмещение традиционной эпидемиологии, молекулярной биологии и онкогенетики воскресит эпидемиологию и многократно увеличит ее способность предотвращать рак. «Традиционная эпидемиология, — писал он, — озабочена корреляцией подверженности тому или иному воздействию и последующим возникновением рака, а все, что находится в промежутке между ними, считается „черным ящиком“… В молекулярной биологии эпидемиолог откроет этот „черный ящик“, исследуя, что же происходит между воздействием фактора и началом или прогрессом болезни».

Понимание молекулярных основ рака вольет новые силы не только в профилактику рака, но и в его раннее выявление. Собственно, это уже и произошло. Выявление значимости генов BRCA при раке молочной железы воплощает интеграцию скринирования рака и онкогенетики. В середине 1990-х годов, опираясь на достижения последнего десятилетия, исследователи выделили два родственных гена, BRCA-1 и BRCA-2, значительно увеличивающих риск развития рака молочной железы. Женщина с врожденной мутацией гена BRCA-1 имеет от пятидесяти до восьмидесяти процентов риска возникновения у нее рака молочной железы, что в три — пять раз выше обычного риска. Вдобавок этот ген увеличивает риск заболеть раком яичников. В настоящее время тестирование на эту мутацию прочно вошло в систему профилактики рака. Женщины, у которых она обнаруживается в обоих генах, проходят более частый и более тщательный осмотр при помощи чувствительных современных методик, например, магнитно-резонансной томографии молочной железы. Кроме того, женщины, несущие эту мутацию, могут начать заранее принимать тамоксифен для предотвращения рака — эта стратегия доказала свою эффективность в клинических испытаниях. Иногда такие женщины выбирают еще более радикальный метод и профилактически удаляют молочные железы и яичники, что резко понижает риск возникновения рака. Одна израильтянка, обладательница этой мутации, выбравшая радикальную хирургию после того, как у нее обнаружился рак в одной из молочных желез, сказала мне, что для нее этот путь стал отчасти символическим: «Я отвергаю рак, изгоняю его из тела. Моя грудь стала для меня не более чем вместилищем рака. Такая она мне больше не нужна. Она вредит моему организму, моему шансу выжить. Я отправилась к хирургу и попросила мне все удалить».