Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

комплексными патологиями, и эти связи помогут установить первопричины болезней. Мы до сих пор не знаем, например, как комбинации генетической информации, поведенческих факторов и случайных событий вызывают ожирение, гипертоническую болезнь, сердечные патологии, рак, шизофрению или депрессию. Первым шагом к вскрытию механизмов возникновения этих состояний будет как раз обнаружение связанных с ними функциональных элементов генома.

Уяснение таких связей проявит и прогностическую силу генома. В авторитетном обзоре, вышедшем в 2011 году[1183], психолог Эрик Туркхаймер писал: «Столетие семейных исследований близнецов, сиблингов, родителей, приемных детей и целых родословных позволило без тени сомнения утверждать, что гены играют решающую роль в объяснении всех человеческих различий, от медицинских до обычных, от биологических до поведенческих». Но, несмотря на прочность этих связей, картировать то, что Туркхаймер назвал генетическим миром, и восстанавливать механизмы его влияния оказалось сложнее ожидаемого. До последнего времени мы могли достоверно предсказывать будущие заболевания только по высокопенетрантным генетическим изменениям, определяющим самые тяжелые фенотипы. Труднее всего поддавались расшифровке комбинации генетических вариантов. Было невозможно установить, какой исход (фенотип) предопределит то или иное сочетание аллелей (генотип), особенно если этот исход зависит от множества генов.

Но скоро это препятствие может разрушиться. Давайте проведем мысленный эксперимент, который на первый взгляд покажется слишком уж нереалистичным. Предположим, что мы могли бы секвенировать геномы 100 тысяч детей проспективно – то есть пока мы ничего не знаем о будущем этих детей, об исходах – и создать базу данных со всеми вариациями и комбинациями функциональных элементов каждого генома (100 тысяч – число условное, эксперимент можно расширить на любое количество детей). А теперь представим, что мы создаем «карту судьбы» этой детской когорты: выявляем и вносим в параллельную базу данных каждое возникающее у них в будущем заболевание, каждое физиологическое отклонение. Мы можем назвать эту карту человеческим феномом – совокупностью всех фенотипов (черт, свойств, поведенческих особенностей) индивида. Допустим, что у нас есть вычислительный механизм, извлекающий информацию из парных карт – генов и судеб – с целью выяснения, как одно может предсказывать другое. Несмотря на остаточную, пусть даже серьезную неопределенность, сопоставление 100 тысяч человеческих геномов с таким же количеством человеческих феномов дало бы нам экстраординарный набор данных. Это положило бы начало описанию природы судьбы, закодированной в наших геномах.

Замечательным свойством такой карты судьбы была бы ее свобода от ограничений рамками патологии: мы могли бы делать ее настолько обширной, глубокой и подробной, насколько хотели бы. В нее можно было бы включать низкий вес при рождении, неспособность к обучению в дошкольном учреждении, подростковые буйства и увлечения, импульсивный брак, каминг-аут[1184], бесплодие, кризис среднего возраста, склонность к зависимостям, преждевременное облысение, катаракту в левом глазу, депрессию, инфаркт, раннюю смерть от рака груди или яичников. Подобного рода эксперимент ранее был немыслим. Но совокупная мощь технологий секвенирования ДНК, обработки и хранения данных сделала его возможным в будущем. Это было бы такое же гигантское близнецовое исследование, только без реальных близнецов: миллионы виртуальных генетических близнецов создавала бы программа, сопоставляя геномы во времени и пространстве друг с другом, а затем и с жизненными событиями.

Однако важно признать внутренние, непреодолимые ограничения таких проектов или, в общем случае, попыток предсказания болезней и участи по геномам. Как сетовал один обозреватель, «генетическим толкованиям, вероятно, суждено[1185] [завершиться] деконтекстуализацией этиологических процессов, недооценкой роли среды, разработкой каких-нибудь умопомрачительных медицинских вмешательств при глубокой недоизученности судеб популяций». Но мощь подобных исследований заключается именно в «деконтекстуализации» патологии, ведь именно гены формируют контекст для постижения развития и судьбы. Состояния, зависимые от среды, отфильтровываются, а остаются лишь те, на которые сильно влияют гены. При достаточном размере когорты и достаточной вычислительной мощности можно выявить практически всю прогностическую емкость генома.

Третий проект по своим последствиям, возможно, способен обойти другие. Насколько возможность предсказывать человеческие феномы по геномам ограничивалась несовершенством вычислительных технологий, настолько возможность намеренно изменять человеческие геномы ограничивалась несовершенством биологических технологий. Способы доставки генов с помощью, например, вирусов были неэффективными и ненадежными в лучшем случае и смертельно опасными в худшем; целенаправленное внесение генов в человеческие эмбрионы было практически невозможным.

Но и эти барьеры стали рушиться. Новаторские технологии редактирования геномов позволяют генетикам вносить в человеческую ДНК изменения с удивительной точностью и специфичностью. В принципе, можно целенаправленно поменять всего одну букву ДНК, с огромной вероятностью не затронув оставшиеся три миллиарда (эту технологию можно сравнить с редактирующим устройством, которое сканирует 66 томов «Британской энциклопедии», находит, стирает и заменяет одно-единственное слово, игнорируя все прочие). С 2010-го по 2014-й постдок в моей лаборатории пыталась направленно модифицировать клеточную линию с помощью стандартных вирусных векторов, но особо не преуспела. Перейдя в 2015-м на CRISPR-технологию, она за полгода внесла 14 целенаправленных изменений в 14 человеческих геномов, включая геномы ЭСК, – невообразимое в прошлом достижение. Генетики и генотерапевты по всему миру спешно и с удвоенным рвением изучают возможности изменения человеческого генома – отчасти потому, что новые технологии привели нас к краю бездны. Сочетание методик переноса клеточных ядер, манипуляций со стволовыми клетками, геномного редактирования и эпигенетической модификации сделало теоретически возможным масштабное управление геномом и создание трансгенных людей.

Мы пока не осведомлены о точности и эффективности всех этих методик на практике. Сопряжено ли прицельное внесение мутаций в геном с риском незапланированных изменений в других его частях? Действительно ли какие-то гены легче редактировать, чем другие? Если да, то чем обусловлена особая податливость генов? И не может ли целенаправленное изменение одного гена разрегулировать весь геном? Если некоторые гены действительно представляют собой «рецепты» (по определению Докинза), то изменение одного из них может неожиданным образом сказаться на генной регуляции, спровоцировав целый каскад событий на нижележащих уровнях регуляторных сетей – что-то вроде пресловутого эффекта бабочки[1186]. Если дающие такой эффект гены в геноме распространены, они будут служить фундаментальным ограничением для технологий геномного редактирования. Тогда прерывистый характер генетического материала – дискретность и автономность каждой единицы наследственности – может во многом оказаться иллюзией: гены могут быть взаимосвязаны гораздо сильнее, чем мы думаем. Помните: «Но вначале покажи, что ты можешь отличить делимое от неделимого»?

А теперь представим себе мир, в котором эти технологии уже поставлены на поток. После зачатия ребенка каждый родитель имеет право и возможность исследовать плод с помощью полногеномного секвенирования[1187]. Оно выявляет мутации, вызывающие самые тяжелые нарушения, и при их обнаружении родителям предоставляется возможность прервать беременность на ранних сроках. Или же, в случае ЭКО, можно избирательно имплантировать только «нормальные» зародыши после комплексной преимплантационной генетической