Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности - Несса Кэри

Начальная мРНК содержит в себе все экзоны и все интроны. Затем в процессе сплайсинга из нее удаляются интроны. Но во время сплайсинга некоторые экзоны также могут быть удалены. Одни экзоны будут сохранены в окончательной мРНК, тогда как другие будут потеряны. Различные белки, создаваемые в результате этого, могут обладать довольно схожими функциями или радикально отличаться друг от друга. Клетка может экспрессировать разные белки, руководствуясь тем, какие из них ей необходимы в данный момент, или реагируя на получаемые ею различные сигналы. Если мы определяем ген как нечто, кодирующее белок, то этот механизм означает, что всего 20000 или около того генов способны кодировать гораздо большее количество белков, чем 20000. Когда мы рассуждаем о геноме, то обычно используем какую-то уж слишком двухмерную терминологию, как будто речь идет о железнодорожных путях. Лаборатория Питера Фрейзера из Бабрахамского института в Кембридже опубликовала потрясающую работу, в которой утверждается, что истина не имеет ничего общего с этим заблуждением. Питер Фрейзер работает с генами, которые кодируют белки, требующиеся для вырабатывания гемоглобина, пигмента в красных кровяных тельцах, переносящего кислород по всему нашему организму. Для создания конечного пигмента необходимо определенное количество различных белков, а находятся они в разных хромосомах. Доктор Фрейзер обнаружил, что в клетках, производящих гемоглобин в больших количествах, эти хромосомные зоны размягчаются и вытягивают из себя крошечные отростки, от чего становятся похожими на растопыривших щупальца осьминогов. Эти мягкие зоны, собираясь на каком-нибудь маленьком участке клеточного ядра, начинают колебаться из стороны в сторону, пока не найдут себе подобных, после чего смешиваются друг с другом. Тем самым они существенно повышают шансы того, что все белки, требующиеся для создания функционального пигмента гемоглобина, будут экспрессированы одновременно[18].

В каждой клетке нашего организма содержится 6 000 000 000 пар оснований. Почти 120 000 000 из них кодируют белки. Сто двадцать миллионов — звучит внушительно, но на самом деле это всего лишь около 2 процентов их общего количества. Так что, хотя мы считаем белки самым важным продуктом, который синтезируют клетки, но примерно 98 процентов нашего генома не участвуют в кодировании белков.

До недавнего времени причина, по которой мы обладаем такой огромной ДНК, и при этом настолько ничтожная ее часть отвечает за вырабатывание белков, оставалась тайной за семью печатями.

В последние десять лет мы наконец начали потихоньку разбираться, в чем тут дело, и в очередной раз это явление оказалось связано с регулированием экспрессии генов эпигенетическими механизмами. Настало время перейти к рассмотрению молекулярной биологии эпигенетики.

До сих пор наше повествование было сосредоточено, главным образом, на результатах, на явлениях, которые мы можем наблюдать и на основании этого делать выводы, что они происходят по эпигенетическим причинам. Но любой биологический феномен имеет под собой физическую базу, и именно ее мы обсудим в этой главе. Все эпигенетические явления, о которых мы говорили выше, являются результатами вариативности в экспрессии генов. Клетки сетчатки, например, экспрессируют совсем иной набор генов, чем, скажем, клетки мочевого пузыря. Но каким же образом различные типы клеток активируют или репрессируют разные группы генов?

Специализированные типы клеток в сетчатке и мочевом пузыре располагаются на самом дне двух разных впадин на эпигенетическом ландшафте Уоддингтона. Работы Джона Гердона и Шиньи Яманаки убедительно показали нам, что, какие бы механизмы ни использовали клетки для того, чтобы всегда оставаться в этих ложбинах, они не имеют никакого отношения к изменению исходного чертежа ДНК клетки. Он всегда остается постоянным и не подвергается корректировкам. Следовательно, активация и репрессия определенных наборов генов должно осуществляться с помощью какого-то другого механизма, причем такого, который мог бы оставаться в рабочем состоянии очень долгое время. Этот тезис не подвергается сомнению, поскольку нам известно, что некоторые клетки, такие, например, как нейроны головного мозга, относятся к настоящим долгожителям. Возраст нейронов мозга 85-летнего человека, к примеру, составляет около 85 лет. Они формируются в самом раннем детстве и остаются неизменными на протяжении всей жизни человека.

Но другие клетки ведут себя совсем иначе. Клетки верхнего слоя кожи, эпидермы, полностью заменяются приблизительно каждые пять недель в результате постоянного деления стволовых клеток в более глубоких слоях этой ткани. Из этих стволовых клеток всегда получаются только новые клетки кожи, а не, например, клетки мышц. Таким образом, система, поддерживающая определенные наборы генов в активированном или репрессированном состоянии, должна, кроме того, обладать механизмом, который может передаваться от родительской к дочерней клетке при каждом делении.

Возникает парадокс. С момента опубликования в середине 1940-х годов работы Освальда Эйвери и его коллег исследователям известно, что ДНК является клеточным веществом, переносящим нашу генетическую информацию. Если ДНК всегда одинакова в разных типах клеток человека, то, как могут невероятно точные комбинации экспрессии генов передаваться друг другу многими поколениями клеток при их делении?

И снова на помощь нам приходит уже ставшая привычной аналогия с актерами, читающими сценарий. Баз Дурман вручает Леонардо Ди Каприо шекспировский текст «Ромео и Джульетты», на котором режиссер написал от руки или напечатал собственные примечания — как расположить актеров, куда поставить камеру и много другой дополнительной рабочей информации. Лео делает себе фотокопию сценария, и все добавленные Базом Лурманом пометки копируются вместе с ним. Клэр Дейнз также получает свой экземпляр сценария «Ромео и Джульетты». Комментарии режиссера на нем иные, чем на сценарии ее партнера, и этот вариант текста пьесы также копируется. Вот таким образом и осуществляется эпигенетическая регуляция экспрессии генов — разные клетки имеют одинаковый чертеж ДНК (оригинальную авторскую пьесу), но несут в себе различные молекулярные модификации (режиссерский сценарий), которые при каждом делении клетки могут передаваться от материнской клетки к дочерней.

Эти модификации ДНК ничуть не меняют изначальную природу А, Ц, Г и Т в нашем генетическом сценарии, в нашем чертеже. Когда какой-либо ген активируется и копируется для образования мРНК, эта мРНК обладает точно такой же последовательностью, контролируемой правилами спаривания оснований, независимо от того, несет или нет этот ген в себе некие эпигенетические дополнения, Точно так же, когда ДНК копируется, чтобы образовать новые хромосомы для деления клетки, именно те же последовательности А, Ц, Г и Т копируются вместе с ней.