Геном человека: Энциклопедия, написанная четырьмя буквами - Вячеслав Тарантул

Следует отметить, что и в зрелой мРНК, которая образуется уже после удаления из первичного транскрипта интронных нуклеотидных последовательностей, также не все участки кодируют белок. Однако, в отличие от интронов, такие последовательности нуклеотидов расположены в начале и в конце молекулы (см. рис. 18). Их размеры также существенно различаются.

Так, в разных мРНК человека некодирующая область, расположенная в начале молекулы, имеет длину от 2800 до 18 нуклеотидов (в среднем 200 нуклеотидов), а та, которая расположена в конце, составляет от 8500 до 20 нуклеотидов (в среднем 1000 нуклеотидов). Эти некодирующие белок области гена очень важны для нормального функционирования мРНК, ее трансляции, стабильности и локализации в клетке. Как уже говорилось, на одном гене за счет альтернативного сплайсинга может образовываться несколько мРНК. Следует подчеркнуть, что и на одной уже сформировавшейся мРНК могут образовываться разные белки. Это происходит за счет наличия в 50 % мРНК человека не одного, а двух АУГ-кодонов, являющихся старт-сигналами для синтеза белка на мРНК. За счет этого, в разных ситуациях клетка может начать синтез белка с разных мест мРНК, в результате чего образуются разные по длине, а порой и по своим свойствам, белки. Опять же пример из лингвистики. Если читать текст не с первой, а со второй буквы, смысл зачастую совершенно меняется (сравните: удочка и дочка).

В связи со всем этим понятно, что классическая формула генетиков «один ген — один белок», предложенная лауреатами Нобелевской премии Джоржем Бидлом и Эдуардом Татумом, оказывается в реальности справедливой лишь для небольшой группы генов, а многие гены (возможно, большинство) кодируют семейства родственных, но существенно отличающихся белков, то есть нередко действует принцип «один ген — много белков». За счет этого в геноме осуществляется принцип экономии генетического материала (компактная запись) и достигается большой набор генных продуктов — белков — на относительно небольшом числе генов.

В таблице 3 приведена общая характеристика белок-кодирующих генов, выявленных в результате секвенирования генома человека.

Таблица 3. Усредненные данные о структуре белок-кодирующих генов генома человека

В реальности размеры разных генов, а также их экзонов и интронов сильно отличаются. И основной вклад в эту вариабельность вносят интроны. Уже говорилось, что максимальный по размерам ген дистрофина занимает в геноме человека 2,4 млн. п. н. Подавляющая часть занята именно интронами (их средний размер составляет несколько десятков тысяч п. н.). Наибольшую кодирующую последовательность в геноме человека имеет ген по имени титин. Его размер равен около 81000 п. н. Этот ген — чемпион и по числу интронов (178 штук!), и по длине единичного экзона (17106 п. н.).

Важно отметить, что разбивка генов на отдельные экзоны неслучайна. Индивидуальный экзон часто кодирует не просто какую-то часть белковой молекулы, а определенный фрагмент белка, выполняющий в целом белке отдельную функцию. Такой отдельный структурно-функциональный фрагмент, входящий в состав целого белка, называют доменом.

Принцип компактности записи информации в ДНК проявляется еще в одном. Важный факт, обнаруженный первоначально при анализе последовательностей генов у вирусов, заключается в том, что в одном и том же участке ДНК иногда может быть записана информация о двух совершенно разных РНК (и, соответственно, о совершенно разных белках). Такое случается и в геноме высших организмов, включая человека. Как же это осуществляется? Вспомним, что записанный в ДНК текст явно не разбит на слова (буквы — нуклеотиды — следуют в молекуле ДНК одна за другой). Но слова в этом тексте есть, просто знаки пунктуации и разрывы между словами скрыты от глаза и узнаются клеткой после перекодировки информации из ДНК в РНК. Для большей наглядности приведем широко известный пример такого текста:

НАПОЛЕОНКОСИЛТРАВУПОЛЯКИПЕЛИСОЛОВЬЯМИ.

В зависимости от разбивки этого текста на слова получается два предложения с совершенно разным значением:

НА ПОЛЕ ОН КОСИЛ ТРАВУ ПОЛЯ КИПЕЛИ

СОЛОВЬЯМИ

НАПОЛЕОН КОСИЛ ТРАВУ ПОЛЯКИ ПЕЛИ

СОЛОВЬЯМИ.

Теоретически на двух цепях ДНК с учетом того, что код триплетный, можно записать 6 разных текстов: три на одной цепи и три на другой. Это может быть достигнуто за счет сдвига точки начала считывания информации, что называют сдвигом рамки считывания (начало считывания возможно с любого из 3-х разных рядом лежащих нуклеотидов) (см. рис. 21). Такое явление получило название перекрывания генов. Впервые оно было обнаружено у вирусов. И здесь было понятно, зачем это потребовалось. Вирусные геномы обычно очень маленькие. Перекрывание генов диктовалось необходимостью как можно компактнее разместить информацию на относительно коротких молекулах ДНК. Большой геном человека теоретически позволяет обойтись без такого перекрывания. Однако и в геноме человека, хотя и относительно редко, перекрывание генов также имеется.

Рис. 21. Схематическое изображение перекрывания двух ДНКовых текстов, записанных на одном участке ДНК. Белок А образуется на мРНК, которая транслируется с одних кодонов, а белок Б образуется на мРНК, читаемой (транслируемой) со сдвигом в один нуклеотид. В результате кодоны (они разделены пробелами) совершенно разные, и, соответственно, при трансляции мРНК образуются совершенно разные белки

Каков может быть смысл в сохранении этого феномена в геноме человека? Пока еще не все ясно, но кое-какие моменты уже проясняются. Например, в ряде случаев обнаружили считывание РНК с разных цепей одного участка ДНК. Это приводит к образованию таких РНК, которые в силу комплементарности могут взаимодействовать друг с другом в клетке, образуя в результате двунитевые РНК. А в дву-нитевом виде мРНК не способна к такому важному процессу, как трансляция. Таков реальный механизм специфической регуляции (инактивации) экспрессии генов человека, число которых, по последним оценкам, составляет ~ 1600.

Прежде всего, следует отметить, что кроме генов, кодирующих белки, в геноме имеются еще гены, на которых синтезируется РНК, которые не являются мРНК (то есть, не кодируют белок), но выполняют ряд самостоятельных важных функций в клетках. В результате получается ситуация, что традиционное привычное определение гена надо расширять, включив в него гены, кодирующие белки, и гены, не кодирующие белки, но кодирующие функционально значимые РНК.

Давно уже известно, что кроме мРНК на ДНК синтезируются разнообразные вспомогательные РНК, которые сами не транслируются (т. е. они не кодируют белки), но участвуют в разных клеточных процессах. В первую очередь это РНК «домашнего хозяйства» — рибосомные РНК (рРНК), транспортные РНК (тРНК) и др., которые участвуют непосредственно в синтезе белка на мРНК. Эти РНК кодируются участками, которые также называются генами, и составляют основную массу РНК в клетках. рРНК входят в состав рибосом, являясь важным компонентом их структурной организации. У человека присутствует два основных типа рРНК размером около 1900 нуклеотидов и более 5000 нуклеотидов в малой и большой субчастицах соответственно. Еще одни некодирующие белок РНК — тРНК, которые обеспечивают аппарат трансляции, подтаскивая к рибосомам различные аминокислоты, вступающие в реакцию друг с другом. В геноме человека гены, кодирующие рРНК и тРНК, представлены многочисленными копиями. Так, в секвенированной ДНК человека обнаружено около 500 генов, кодирующих тРНК. Генов для рРНК в геноме человека выявлено около 200 копий, которые расположены на 5-ти разных хромосомах (13, 14, 15, 21 и 22).