Кривое зеркало жизни. Главные мифы о раке, и что современная наука думает о них - Мария Кондратова

Один из возможных путей лечения опухолей с поврежденным белком р53 — использование слоновьего белка. Оказалось, что у этих животных не только количество генов р53 больше, чем у людей, но и сами эти белки гораздо активнее вызывают апоптоз, чем их человеческие аналоги. Если удастся создать микрокапсулы, которые будут доставлять слоновьи белки прямиком в раковые клетки, это может стать прорывом в лечении опухолей, зависящих от р53. Учитывая распространенность этой мутации в раке, такой препарат мог бы помочь многим больным. Разумеется, никто не будет для этого забивать слонов. Современные методы биотехнологии позволяют синтезировать их белки «в пробирке», не нанося урона этим редким и прекрасным животным.

Нарушение активности гена р53 не единственный способ, которым раковая клетка может избежать самоликвидации. Встречается и другой путь ингибирования апоптоза в опухолях — усиленная активность гена Bcl2. Белок Bcl2 является антагонистом белков, вызывающих апоптоз путем разрушения митохондрий. Он связывается с такими молекулами, как Bak и уже упоминавшийся Bax, и блокирует их способность вызывать апоптоз. Ученые синтезировали пептиды (короткие фрагменты) этих белков (BH3-миметики). Такие пептиды, налипая на поверхность молекулы Bcl2, снижают ее способность связываться с другими белками, и апоптоз в клетках снова делается возможен. Препараты на основе BH3-миметиков успешно используются при лечении тех типов лейкемий, для которых характерна повышенная активность белка Bcl2.

Изучение регуляции апоптоза в раковых клетках помогло ученым уточнить представления о механизмах действия традиционной химиотерапии и радиотерапии. Оказалось, что массовое разрушение ДНК химическими агентами или под действием радиации приводит к активации программы запрограммированной клеточной гибели в раковых клетках и это многократно усиливает цитотоксический эффект лекарств. К сожалению, в случае мутации в р53 этот эффект работать перестает, что отчасти объясняет, почему разные опухоли имеют разную чувствительность к химиотерапии.

Кроме апоптоза, а точнее — вместе с апоптозом, в организме существует еще один механизм, ограничивающий размножение клеток и накопление мутаций в организме, — сокращение теломер.

В 1961 году, изучая деление клеток, американский ученый Леонард Хейфлик провел простой, но очень элегантный эксперимент. В клеточной культуре он смешал в равных частях мужские и женские фибробласты, которые различались по количеству пройденных клеточных делений. Мужские фибробласты, взятые для эксперимента, прошли уже около 40 делений, а женские всего около 10. (Клетки разного пола использовались для того, чтобы иметь возможность легко различать их в смеси по наличию или, напротив, отсутствию Y-хромосомы.)

Параллельно был поставлен контрольный опыт с такими же «старыми» мужскими фибробластами, но без добавления женских клеток. Когда спустя примерно 10 клеточных циклов контрольная несмешанная популяция мужских клеток перестала делиться, смешанная опытная культура содержала только женские клетки, а все мужские в ней погибли. На основании этого Хейфлик сделал вывод, что нормальные клетки, в отличие от раковых, имеют ограниченную способность к делению. Этот «предел деления» позже получил название «предел Хейфлика». Количество возможных делений различается для разных типов клеток в организме, но обычно укладывается в диапазон 40–60 раз. После наступления предела Хейфлика клетка в норме либо погибает, либо продолжает работать в организме, но больше не вступает в клеточный цикл, все время оставаясь в фазе G0, так что соматические мутации, которые она успела накопить к этому времени (и продолжает накапливать), перестают распространяться по организму.

Молекулярный механизм, объясняющий ограниченное число клеточных делений в нормальных зрелых клетках, впервые теоретически предсказал наш соотечественник Алексей Оловников в 1973 году.

Дело в том, что, поскольку ДНК человека имеет линейную форму (хромосомы), а не кольцевую, как, например, у бактерии, в каждом цикле ее копирования один из концов будет воспроизводиться не полностью. Большому белковому комплексу ферментов ДНК-полимераз, которые обеспечивают копирование ДНК, требуется довольно обширная «стартовая площадка», на которую он садится, прежде чем взяться за работу. Вот это самое место посадки ДНК-полимераз на конце хромосомы всякий раз будет оставаться недокопированным. Так, постепенно, цикл за циклом, хромосомы в клетке станут укорачиваться. Оловников предположил, что после достижения ими определенной (критической) длины процесс деления сделается невозможным, хотя все остальные функции клетки могут сохраняться.

Позднее экспериментальные работы блестяще подтвердили это предположение, и в 2009 году Нобелевскую премию за исследование теломер и их связь со старением (как клеточных линий, так и организма в целом) получили американские ученые Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак. Оказалось, что длина теломер — очень точный и чувствительный «датчик» состояния отдельных клеток и организма в целом, реагирующий на стрессы. Лаборатория Элизабет Блэкберн даже запатентовала тест на определение биологического возраста человека (который может существенно расходиться с «паспортным» как в ту, так и в другую сторону) по длине его теломер. Впрочем, как оказалось, функции теломер в делении не сводятся лишь к тому, чтобы обеспечивать посадку ДНК-полимераз. Особая структура этих участков предотвращает «слипание» хромосом, обеспечивая их правильное расхождение во время деления.

Так обстоят дела в нормальных, здоровых клетках. А что в раковых? Выяснилось, что там, несмотря на многочисленные деления, теломеры сохраняют «юношескую» длину и постоянно обновляются. За обновление теломер в клетке отвечают специальные белки, самый известный из которых — фермент теломераза. В зрелых клетках взрослого организма он, как правило, отсутствует, зато в опухолевых синтезируется в больших количествах. Для целого ряда опухолей наблюдается печальная закономерность: чем выше теломеразная активность, тем хуже прогноз на излечение. Это делает теломеразу важным потенциальным объектом для лекарственного воздействия. Во многих фармацевтических компаниях сейчас проходят испытания препараты, блокирующие удлинение теломер.

Задача эта непростая, исследования последних лет показали, что, как и в случае с системами репарации ДНК, в раковых клетках действует не один механизм удлинения теломер (теломеразный), а несколько. Однако предварительные эксперименты демонстрируют, что, предотвращая удлинение теломер, можно блокировать размножение раковых клеток многих типов, включая глиобластому — рак мозга, плохо поддающийся большинству традиционных видов химиотерапии, так что ученые не оставляют попыток взять под контроль этот процесс.