Я — не моя ДНК. Генетика предполагает, эпигенетика располагает - Манель Эстейер

журналах. Но многие из нас все еще помнят моменты, когда наши коллеги на конгрессах использовали время представления эпигенетических данных для походов в туалет… Сейчас же конференции по эпигенетике — «звезды» биомедицинских конгрессов, с залами, всегда заполненными публикой.

Секвенирование — метод молекулярной биологии, позволяющий распознавать последовательность нуклеотидов, которые составляют участок ДНК.

И мы, испытав на собственной шкуре и то и другое отношение, говорим себе: «Не надо впадать в крайности, господа». Безусловно удивляет тот факт, что ученые, которые недавно презирали эпигенетику, сейчас являются ее самыми убежденным последователями. Последователями, от которых на всякий случай лучше держаться подальше.

Так что, как же все-таки относиться к эпигенетике?

Здесь все просто. Давайте не будем приписывать ей те функции, которых она очевидно не выполняет, но и забывать о реальных достижениях тоже не стоит.

И конечно, будем скромными, но амбициозными в свете того, что нам еще остается сделать и что мы должны будем доказать экспериментально, поскольку действительно каждый день бросает нам новые вызовы и с каждым шагом полученные результаты порождают новые вопросы.

Какие же новые вызовы нас ждут впереди?

Сегодня, например, мы знаем, что кроме уже описанного метилирования ДНК существует еще одно, так называемое гидроксиметилирование, функции которого изучены мало. Возможно, оно играет важную роль в мозговой деятельности, в стволовых клетках и в лимфоцитах, а его теоретическая роль, скорее всего, заключается в посредничестве при физиологических изменениях в процессе перехода последовательности ДНК из метилированного состояния в деметилированное.

Мы знаем также, что гены, задействованные в гидроксиметилировании, называются ТЕТ1 и ТЕТ2 и мутируют при лейкемии, так что эта новая эпигенетическая метка, возможно, также играет не последнюю роль в развитии патологий у человека. И весьма вероятно, существуют еще более редкие эпигенетические модификации ДНК.

Так что один из вызовов, которому однозначно стоит посвятить себя эпигенетикам в ближайшие годы, — узнать как можно больше о гидроксиметилировании, его возможной роли в прогрессе эпигенетики и в решении нашей самой главной задачи: добиться, чтобы эпигенетика становилась все в большей степени дисциплиной, направленной на предотвращение и лечение патологий, которым подвержены люди.

Гистоны

С другой стороны, мир гистонов, этих многофункциональных белков в форме шара, вокруг которых ДНК оборачивается, как клубок шерсти, тоже усложняется, так как сегодня мы знаем, что каждый классический гистон (Hl, Н2А, Н2В, НЗ и Н4) имеет варианты, или изоформы.

Гидроксиметилирование — окисление метильной группы. Когда цитозин метилирован (метилцитозин), он может быть окислен, производя гидроксиметил цитозин, что влияет на присоединение некоторых белков к ДНК или даже может вызвать утрату метилирования (деметилирование) на этом самом цитозине.

Кроме того, количество типов химических модификаций, которые их регулируют, увеличивается год от года: убиквитинирование, сумоилирование, цитруллиниро-вание, глютаминирование… Все эти словечки радуют глаз химиков и исследователей, которые в будущем займутся их изучением, так как первые мутации этих гистонов начинают появляться при определенных опухолях, в частности при одном из педиатрических типов рака мозга, и мы должны будем много работать над этой проблемой, чтобы постичь причину появления этих болезней и способ сдержать их.

piPHK

Пока мы занимаемся гистонами и гидроксиметилированием, все разнообразие загадочного мира некодирующей РНК — 45 % нашего генома — так и продолжает функционировать, спокойно ожидая своей очереди и зная, что за все эти годы исследований мы смогли всего лишь набросать эскиз ее «скелета».

Но каждая новая щель, каждое отверстие, которое мы открываем, проливает немного больше света. Например, мы знаем, что очень маленькие некодирующие РНК, называемые piPHK, необходимы для развития яичек и что, с другой стороны, существуют очень длинные некодирующие РНК, которые действуют как якоря, чтобы захватывать другие молекулы (кольцевые РНК). Существуют также некодирующие РНК, закрученные против часовой стрелки, которые растут в направлении, противоположном остальному геному, и регулируют другие гены… Это как вселенная, населенная бесконечными матрешками, которые при открывании показывают нам следующую, меньшую по размеру куклу внутри, и мы должны ее внимательно исследовать, изучить… и т. д.

Многие из этих новых открытий являются плодом технологического прогресса, то есть стали возможны благодаря тому, что исследователи располагают новым оборудованием и технологиями, которые позволяют им ставить эксперименты и проводить исследования. И это подводит нас напрямую к следующему разделу.

Больше отклонений — больше знаний

К сожалению, зачастую границы нашего прогресса обусловлены не экспериментальными, а финансовыми возможностями. Отсюда и необходимость продолжать вкладывать самым решительным образом силы и средства в исследования и знания. В настоящее время наша команда и некоторые другие, занимающиеся эпигенетическими исследованиями, уже получили полные данные об эпигеноме человека, собаки, кошки, мыши, растений… и о многих патологиях, которые нас поражают, таких как рак, Альцгеймер или атеросклероз.

Также мы получили первые примеры эпигенома, отвечающего за старение человека, благодаря исследованию изменений в метилировании ДНК у индивидов с рождения до девяноста лет. Это позволило нам доказать, что эпигеном, который вырождается и делает геном более хрупким (например, преждевременное старение при прогерии или синдроме Гетчинсона — Гилфорда), связан с изменениями в метиломе.

Однако существует всего пара десятков случаев, когда мы получили полный эпигеном, поэтому нам нужны еще сотни или тысячи исследований, чтобы прийти к еще более убедительным выводам об испытуемых, особенно в части того, что касается наследования приобретенных признаков или роли «темного» генома в наших клетках.

Мы уверены, что скоро будем поражены удивительными возможностями новых технологий, которые предоставят нам возможность с помощью трехмерного измерения узнать, какая часть эпигенома хромосомы взаимодействует с другим участком, эпигенетически регулируемым в другой, далекой хромосоме. Таким образом, ждем момента и готовимся надевать ЗЭ-очки, чтобы изучать эпигеном!

Медицина извлекает пользу из сделанных открытий, но пока первые диагностические анализы, основанные на эпигенетике, все еще довольно редки в клинической практике. Однако недавно был утвержден анализ, основанный на статусе метилирования ДНК, определяющий рак толстой кишки по фекалиям, и уже существуют похожие анализы для выявления рака простаты. Эти анализы используются, когда диагностика не дает точного результата или чтобы предсказать реакцию опухоли на химиотерапию.

В настоящее время лаборатории всех крупных фармацевтических компаний располагают программами исследования новых эпигенетических лекарств, в которых используются в высшей степени роботизированные технологии для сортировки тысяч составляющих. Уже существуют пациенты, у которых была диагностирована опухоль лимфатической железы и злокачественные трансформации кровяных клеток, вылеченные благодаря существованию эпигенетических лекарств.

Поэтому наша цель — расширить применение этих технологий для лечения других типов рака.

Прежде всего мы хотим отметить невероятную важность профилактики. Мы должны осознавать необходимость избегать