Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями - Чарльз Грабер

– Они очень настойчиво напоминали о побочных эффектах, – вспоминает Волчок. Они снова и снова повторяли свое предупреждение, словно инвалиды войны, раз за разом переживавшие страшное сражение: к побочным эффектам нужно относиться очень серьезно. То была новая территория для всех, но уже тогда послание было четким: иммунная система, спущенная с тормозов, может вызывать мучения и даже смерть.

* * *

Еще до начала клинических испытаний компания Mederex была выкуплена фармацевтическим гигантом Bristol-Myers Squibb. У BMS было достаточно денег, чтобы финансировать, по сути, очень рискованную ставку, и, что еще важнее, у них были ресурсы, чтобы пережить неудачу, если до этого дойдет.

В клинических испытаниях время – в прямом смысле деньги – и цель ставят однозначно: либо провалиться, либо выйти на рынок, но в любом случае сделать это как можно быстрее. Обычно лекарства проходят три стадии клинических испытаний. Каждая стадия длится много лет и стоит миллионы долларов. Что неудивительно, новые владельцы из BMS надеялись протащить новое лекарство через дорогостоящий процесс одобрения FDA как можно быстрее.

По традиции новые противораковые средства получают одобрение, если демонстрируют более хорошие результаты, чем предыдущее стандартное средство, и правила оценки обговариваются заранее. Эти правила – конечный итог исследования, по сути, его финиш. Bristol-Myers Squibb предложили сдвинуть финишные ворота, чтобы ускорить «гонку»: они предложили недвусмысленный стандарт успеха, после которого проводить третью стадию испытаний не обязательно. В конце концов, они же не хотят вытеснить какую-либо стандартную химиотерапию: они хотят вывести на рынок средство последней линии, к которому обращаются, только когда не сработало все остальное.

Итак, BMS предложили FDA сделку. «Хорошим результатом» объявили 30–50 процентов пациентов, у которых уменьшатся опухоли в течение трехмесячных испытаний. Если этой цели удастся добиться, то лекарство сразу одобрят, и оно пойдет на рынок без третьей стадии испытаний. А если они провалятся, то провалятся быстрее. В то время в BMS были настолько уверены, что смогут достичь этой цели, что не заметили, в какой неприятный угол себя загнали50. Они не понимали, как работает иммунное средство – и, собственно, никто не понимал, потому что эффективных иммунных лекарств не существовало. Вместо того чтобы сделать поправку на неопределенность, они договорились, что их прорывное лекарство будут оценивать по тем же параметрам, что и традиционную химиотерапию. В FDA согласились. BMS отпраздновали отличную сделку. А клиническое испытание провалилось. Аксель Хоос знал, что так и будет.

* * *

Аксель Хоос – медик и кандидат наук, получивший образование в родной Германии. Хоос очень аккуратен в манерах, его тевтонский акцент ни с чем не спутаешь; он стройный, носит очки, короткие светлые волосы и безупречные костюмы. Хоос – доктор медицины, получивший кандидатскую степень по иммунологии после завершения курса хирургии, молекулярной патологии и иммунологии опухолей в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке; затем он окончил бизнес-школу в Гарварде. Хоос – еще один на удивление дальновидный персонаж в истории иммунотерапии, который встал на идеальное место, чтобы поймать падающую звезду51. Онкологическим иммунологам вообще приходилось немало тренироваться, чтобы развить в себе удачливость.

Хоос вглядывался в горизонт в надежде найти лекарство, которое изменит все, и на его радаре появился Джим Эллисон и его антитело к CTLA-4. Хоос знал, что Эллисон лицензировал антитело для Mederex, а те отдали лекарство Bristol-Myers Squibb для второй стадии клинических испытаний. Именно это он и искал: нужное (возможно) лекарство в руках компании, у которой достаточно ресурсов, чтобы добиться с ним успеха. Хоос предложил свою кандидатуру на роль главного медика в иммуно-онкологической программе BMS, став точкой соприкосновения между костюмами и белыми халатами, человеком, который заправлял всеми исследованиями потенциально прорывного лекарства52. Он идеально выбрал время… и обнаружил, что есть подвох.

* * *

С тех пор как FDA занимается одобрением лекарств и безопасностью клиентов, целью противораковой терапии всегда были опухоли53. Когда лекарство работает, опухоль уменьшается. Когда не работает, опухоль продолжает «прогрессировать»54.

Заданные цели медицинских исследований и точные формулировки, описывающие эти цели, очень важны. Новые противораковые лекарства оцениваются по тому, насколько лучше им удается замедлить прогресс опухоли в сравнении со старыми лекарствами. Этот «дар времени» называется «выживаемостью без прогрессирования» (ВБП), и ВБП служила стандартным параметром для оценки любой новой противораковой терапии.

Выживаемость – это важно. Хорошее самочувствие – тоже. Онкобольным – да и всем нам – хочется и того, и другого. Но «чувства» субъективны, и их труднее стандартизировать и выразить числами, чем прогрессирование, выражающееся размерами тени на компьютерной томографии55.

Онкологическая иммунотерапия была новым, недоказанным и по большей части непроверенным явлением. А еще она отличалась от всех предыдущих методов лечения рака. Она воздействовала на иммунную систему, а не непосредственно на опухоль, и никто не знал, на что это будет похоже. Описывая ее работу в терминах ВБП, вы заранее предполагали, что новый, незнакомый механизм действия будет выглядеть точно так же, как и старый. В конце концов этот привычный взгляд превратился в невидимую предвзятость. Именно из-за этого образа мыслей у первого поколения иммунотерапевтических средств от рака не было ни единого шанса на успех56.

* * *

Большинство ученых никогда раньше не видели работающую иммунную терапию против рака. И сейчас исследователи, проводившие клинические испытания, обнаруживали, что иммунотерапия не похожа ни на таргетированную терапию, ни на операции, радиотерапию или химиотерапию. И статистика у нее тоже выглядит совсем по-другому57.

За короткое время исследования графики ВБП у пациентов напоминали волнистые линии или зигзаги. Опухоли увеличивались, уменьшались, потом опять увеличивались. Либо лекарство не работало, либо работало совсем не так, как химиотерапия. Так или иначе, на бумаге все выглядело полным провалом.