Ангел и убийца. Микрочастица мозга, изменившая медицину - Донна Джексон Наказава

Впоследствии в разговоре по Skype я спрашиваю Бет Стивенс, почему открытие, что потеря синапсов предшествует формированию узелков и бляшек, имеет такое важное значение для профилактики и лечения болезни (включая метод светодиодной гамма-терапии). Стивенс находится в своем обычном состоянии спешки. По ее словам, завтра она с мужем, двумя дочерями и всей исследовательской группой отправляется на «лабораторные каникулы».

– Все здесь работали круглые сутки, – говорит она. – Я арендовала автобус с водителем, и завтра мы на пару дней отправляемся на Кейп-Код. Мы будем заниматься виндсерфингом, плавать на каяках и ходить под парусом. Нам это нужно!

(Я уже не впервые думаю, что ее тяга к путешествиям, веселые кудряшки и научный энтузиазм напоминают мисс Фриззл, героиню комедии «Волшебный школьный автобус снова в деле», – воодушевленную школьную учительницу естественных наук, которая устраивает неожиданные и эксцентричные автобусные экскурсии со старшеклассниками.)

– Узелки и бляшки вредят мозгу разными способами, – говорит Стивенс. – Бляшки формируются на ранней стадии болезни. Но когнитивный упадок, который обычно считается отличительным признаком болезни Альцгеймера, связан с потерей синапсов. У нас есть многочисленные доказательства, что потеря синапсов[171] начинается в гиппокампе задолго до проявления клинических симптомов, поэтому заболевание поддается ранней диагностике. Мы убеждены, что если бы удалось с самого начала остановить потерю синапсов, то мы наблюдали бы совсем другую картину. Нам также известно, что когда начинается неуправляемое воспаление, его очень трудно повернуть вспять, поэтому нужно искать способы вмешаться в этот процесс в самом начале развития болезни.

Если подумать об этом, продолжает она, «то причина неудачи клинических испытаний новых препаратов для лечения болезни Альцгеймера состоит в том, что медицинское вмешательство происходит слишком поздно».

Как и для большинства видов рака, если приступить к терапии не на начальном этапе болезни, то бывает слишком поздно. Это значит, подчеркивает Стивенс, возвращаясь к предмету своих давних исследований, что «мы должны изобрести ранние биомаркеры для определения начала потери нейронов, до того, как распространяется воспаление. Если мы сможем это сделать, у нас появится надежда на предотвращение заболевания, поскольку тогда мы гораздо раньше начнем лечить пациентов. Нам известно, что большое количество «рискованных генов» для болезни Альцгеймера специфичны для микроглии, и это дает больше оснований считать, что микроглия и болезнь имеют причинно-следственные отношения».

– Однако, – говорит Стивенс, повторяя мысли Ли Хуэй Цай, – мы понимаем, что гены не являются единственным ответом. Скорее, они – часть ответа, которая помогает исследователям создавать биомаркеры для определения, лечения, а возможно, даже для профилактики болезни Альцгеймера.

Представьте, что клиницисты смогут ясно понимать, в какое время некоторые гены, регулирующие поведение микроглии, перестают подавать нужные сигналы и отправляют ложные и ошибочные сообщения. Если мы будем точно знать, в какой момент «хорошая» микроглия становится «плохой», то сможем вмешаться и сделать этот процесс обратимым, возможно, еще до начала уничтожения синапсов.

В наши дни коллеги Стивенс в институте Броуда ищут самые первые признаки того, что гены, специфичные для микроглии, начинают посылать деструктивные сигналы. Они изучают несколько новейших технологий, помогающих исследователям определить эти признаки. Один из способов делать это заключается в очередном достижении современной биоинженерии – экспериментах с так называемыми органоидами. Стивенс описывает их как «миниатюрные мозги, выращенные из человеческих стволовых клеток, которые можно запрограммировать таким образом, чтобы они становились различными нейронами и глиальными клетками и даже микроглией». В этих «мозгах» ученые могут манипулировать микроглией с разным генетическим субстратом (включая варианты гена TREM2) и наблюдать, как и когда она начинает вести себя неправильно.

– Мы пытаемся вернуться к самому началу и увидеть, как начинается потеря синапсов, и почему некоторые синапсы оказываются более уязвимыми. Это помогает разобраться в переходе микроглии из нормального состояния в перевозбужденное, – объясняет Стивенс. – Теперь мы понимаем, что она имеет много видов активностей – одни из них являются благотворными, а другие разрушительными. К примеру, когда микроглиальные клетки начинают изменяться, они посылают новые молекулярные сигналы, показывающие, что они переходят в нейровоспалительное состояние. Если мы сможем определить эти сигналы и найти способы прикреплять молекулярные маркеры к разным состояниям, тогда мы увидим, что эта конкретная микроглия готова превратиться в хищника! А другая собирается посылать противовоспалительные сигналы и уничтожать амилоидные бляшки.

Когда исследователи научатся определять молекулярные «отпечатки пальцев», они смогут узнавать, что собирается делать микроглия, еще до того, как она начнет.

Другой способ распознавания состояний микроглиальной активизации[172] предлагает новая технология под названием «капельное секвенирование» (droplet sequencing), при котором, по словам Стивенс, «исследователи берут микроглиальные клетки и помещают их в отдельные капли со своего рода штрих-кодом, который позволяет читать их ДНК»[173]. Таким образом, ученые могут видеть, какие гены микроглии изменяют свою экспрессию по сравнению с соседними. Также они собирают и анализируют отдельные микроглиальные клетки и создают огромную базу данных, помогающую упорядочивать и классифицировать разные состояния активизации микроглии. Это немного похоже на то, как мы пользуемся штрихкодами в супермаркете, которые подсказывают нам происхождение, состав и срок хранения продуктов.

Стивенс говорит, что с помощью новых технологий «мы можем надеяться на идентификацию генов в микроглии, которые заставляют ее неправильно функционировать и повреждать нейроны. Эти сигналы предупреждают нас, что на самом базовом уровне происходит что-то неладное».

«Представьте себе, – продолжает она, – что однажды исследователи научатся распознавать признаки, отличающие здоровую микроглию от нездоровой, просто сканируя их в человеческом мозге»[174].