Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома - Несса Кэри

Перед нами модель, очень похожая на ту, с которой мы уже встречались при обсуждении человеческой пигментации и панкреатического агенеза. На самом деле существует целый ряд различных вариативных пар нуклеотидных оснований в мусорной области гена, который первоначально ассоциировали с ожирением. Многие из этих вариаций действительно оказались связаны с ожирением. Поэтому, возможно, все эти вариации оказывают такое же воздействие, то есть изменяют активность энхансера, а значит, и уровень экспрессии гена-мишени, находящегося на расстоянии полумиллиона пар нуклеотидных оснований.

Разумеется, опыты с мышами позволяют предположить, что первый ген (тот, мусорная ДНК которого как раз и содержит эти вариации) также способен и сам по себе влиять на ожирение и метаболизм. Мы могли бы задаться вопросом: так ли это важно с практической точки зрения, каким образом изменение одной пары нуклеотидных оснований вызывает подобный эффект? Оказывается, это очень существенно для разработки новых лекарственных препаратов.

Одна из множества проблем в этой сфере состоит в том, что зачастую одни пациенты реагируют на лекарство, а другие — нет. Это повышает затраты на разработку препаратов, ибо в таких случаях фармацевтические компании вынуждены проводить весьма широкомасштабные клинические испытания, чтобы выяснить, работает ли их новое изобретение: ведь его следует проверять на как можно большем числе испытуемых. Кроме того, такое средство дорого применять в клинической практике: врач выписывает его всем, кто страдает соответствующим заболеванием, но действует оно лишь на некоторых.

В наши дни фармацевтические компании пытаются создавать так называемые «персонифицированные средства». Иными словами, они стремятся разрабатывать лекарства для тех ситуаций, когда на самой ранней стадии уже известно, каких именно пациентов предполагается лечить. Обычно это знание основано на генетических особенностях пациента. Такой подход может оказаться весьма эффективным: он удешевит процесс разработки лекарств и в целом ускорит их лицензирование. Подобные препараты будут прописывать лишь тем пациентам, которым они почти наверняка принесут пользу. Существенное облегчение для системы здравоохранения — не будут тратиться деньги на лечение тех, кому это лечение не показано, что принесет дополнительную пользу и пациентам: все лекарства способны вызывать побочные эффекты, и незачем рисковать, если вероятность пользы от данного препарата мала22. Такой подход уже сейчас во многих случаях оказался по-настоящему успешным. Самые яркие примеры связаны с препаратами для лечения рака груди23, рака крови24, а совсем недавно — и рака легких25.

Важнейший этап при разработке персонифицированных препаратов — выявление надежного биомаркера. Биомаркер показывает, кто из потенциальных пациентов будет должным образом реагировать на лекарство. Конечно, всегда хотелось бы добиться идеальной ситуации, когда 100% носителей соответствующего биомаркера будут реагировать на препарат как полагается. Проблемы начинаются, когда у врачей есть нужный биомаркер для данной болезни, но связывают его с неподходящей мишенью. Фармакологи создают препарат, а потом недоумевают, отчего пациенты, которым «положено» реагировать на него, совсем к нему невосприимчивы. Причина такой невосприимчивости — разрыв цикла взаимосвязей.

Действенные лекарства от ожирения могут отхватить очень жирный кусок рынка (извините за каламбур). Вероятно, некоторые компании уже начали программы разработки препаратов, нацеленных на первую из мишеней, описанных выше. Теперь придется прекратить эти работы или попытаться хоть как-то использовать уже полученные в ходе этих работ результаты. Пока же лучший путь для нас — поменьше есть плюс физические упражнения.

Ничего нет хуже намеренного причинения вреда ребенку. Во многих странах персонал отделений неотложной помощи специально учат проверять, нет ли у юного пациента необъяснимых травм. В их числе — трещины в костях у совсем маленьких детей. Иногда обнаружение таких повреждений приводит к тому, что дети попадают в распоряжение органов опеки, к ним почти не допускают родителей (порой не допускают вообще), а затем кто-то из родителей (или оба) выслушивает приговор суда и после этого зачастую садится в тюрьму.

Конечно же, защита детей превыше всего. Но представьте, каким кошмаром вся вышеописанная процедура обернется для родителей, если они при этом совершенно невиновны, поскольку травмы ребенка вызваны недиагностированным заболеванием!1 Хотя количество несправедливых решений суда ничтожно по сравнению с количеством реальных случаев издевательств родителей над своими отпрысками, воздействие такого ошибочного судебного решения на семью совершенно разрушительно. Здесь и потеря свободы, и разрыв брачных уз, и общественное презрение, и (что едва ли не печальнее всего) утрата контакта между родителями и детьми.

К ложному выводу о том, что родители избивали ребенка, может привести (и не раз приводило) одно генетическое заболевание. Называется оно несовершенным остеогенезом, но в основном его знают как «болезнь хрупких костей» (или болезнь «хрустального человека»)2. У страдающих этим недугом трещины в костях появляются очень легко, иногда просто в результате незначительных травм, которые у здорового ребенка мог вызвать разве что небольшой синяк. Кроме того, кости неоднократно ломаться и затем неправильно срастаться, так что физические возможности больного со временем неуклонно уменьшаются.

Казалось бы, распознать эту болезнь очень просто. Даже странно, что родителей таких детей иногда неправомерно обвиняют в избиениях. Однако существует целый ряд факторов, осложняющих дело. Начнем с того, что болезнь хрупких костей затрагивает в среднем 6-7 детей из каждых 100 тысяч. Врач, осматривающий ребенка, может, просто никогда раньше не сталкивался с этим недугом, особенно если сравнительно недавно работает в отделении неотложной помощи. Но, к сожалению, даже самые неопытные врачи в этом отделении наверняка встречались с последствиями избиения детей, так что они более склонны поставить именно этот привычный и печальный диагноз.

Диагностирование болезни хрупких костей затруднено еще и из-за того, что существует по меньшей мере 8 типов этого заболевания, различных по остроте и по конкретным особенностям. В наиболее ярко выраженном случае у младенца могут появляться трещины в костях еще до рождения. Различные формы болезни вызываются мутациями различных генов. Наиболее распространенные случаи связаны с дефектами в коллагенах — белках, играющих важную роль в обеспечении гибкости костей. Хотя мы часто представляем себе кости как нечто очень жесткое и твердое, они должны обладать некоторой гибкостью, чтобы не ломаться, а гнуться в ответ на давление. Вот почему мы учим детей не залезать на высохшие, мертвые деревья: негибкие, сухие сучья сломаются с большей вероятностью, чем упругие зеленые ветви живого дерева.

В большинстве случаев при болезни хрупких костей мутантной оказывается лишь одна копия гена. Другая его копия (если помните, мы наследуем по одной копии гена от каждого из родителей) пребывает в отличном состоянии. Но при этой болезни, к сожалению, недостаточно наличия одной нормальной копии. Когда болезнь выявлена, логично ожидать, что заболевание коснулось не только ребенка, но и кого-то из его родителей — того, кто и передал заболевание по наследству. Однако если мы имеем дело с новой мутацией, то есть с мутацией, возникшей при выработке яйцеклеток или сперматозоидов, ребенок может получить болезнь, даже когда у его родителей нет никаких ее симптомов. Как правило, особенно часто это происходит при острых формах болезни хрупких костей, вот почему медикам, работающим в отделениях скорой помощи, еще труднее понять, что они имеют дело с заболеванием, вызванным мутацией.