Онтогенез. От клетки до человека - Джейми Дейвис

Насколько мы знаем, скорость пролиферации и скорость перехода к созданию хряща зависят от сигналов двух типов: внутренних сигналов, которые организуют эпифизарную пластинку, и внешних сигналов, которые задают темп ее работы. Внутренние организующие сигналы необходимы для поддержания достаточного уровня пролиферации, то есть такого, при котором эпифизарная пластинка сохраняется в более или менее неизменном виде, несмотря на постоянную «потерю» клеток в каждой зоне («потеря» связана с тем, что клетки по мере созревания переходят в следующую зону). Зрелые хрящевые клетки, обреченные на гибель и замену костными клетками, выделяют сигнальный белок, под действием которого клетки на внутренней границе зоны пролиферации меняют поведение и начинают формировать хрящ. Тот факт, что сигнал подают сами зрелые клетки, автоматически приводит к равновесию между количеством полностью созревших, готовых погибнуть хрящевых клеток и количеством клеток в зоне пролиферации, которые получают сигнал к превращению в новые хрящевые клетки. Такое равновесие позволяет поддерживать размер зоны формирования хряща по мере ее продвижения в дистальном направлении.

Только что описанная система сигналов чревата одной опасностью: если под действием этих сигналов клетки начнут переходить к формированию хряща слишком быстро, пролиферирующие клетки не будут поспевать за ними, и популяция клеток зоны пролиферации может истощиться. Предотвратить такую ситуацию помогает другой сигнальный белок. Его выделяют клетки, которые только что перестали делиться и перешли к созданию хряща. Этот сигнал распространяется через развивающуюся кость. На него реагируют особые клетки на внешней стороне кости, за эпифизарной пластинкой. Они начинают вырабатывать еще один сигнальный белок.[292] Он распространяется обратно к зоне пролиферации на эпифизарной пластинке и заставляет расположенные там клетки размножаться быстрее (рис. 76).

В результате совместного действия этих двух сигнальных систем одна из которых говорит «созревайте!», а другая «размножайтесь!», к созреванию приступает именно столько клеток, сколько нужно для замены погибающих, а число клеток, вступивших на путь созревания, точно компенсируется за счет пролиферации. Таким образом, система в целом остается стабильной.

Основным внешним регулятором роста костей является уже рассмотренная нами система «гормон роста – ИФР-I». Далее в этой главе я буду для простоты называть ее просто «гормоном роста». По-видимому, гормон роста меняет уровень пролиферации и, таким образом, действует сообща с внутренними сигналами эпифизарной пластинки, регулирует количество клеток, которое можно потратить на формирование хряща. Влияния гормона роста недостаточно, чтобы отменить способность эпифизарной пластинки к самоорганизации, поэтому ее структура остается постоянной, независимо от того, медленно или быстро растет человек. Предположительно, эпифизарные пластинки костей различных типов (бедренной кости, костей пальцев и т. д.) обладают разной чувствительностью к гормону роста. Поэтому они растут с разной скоростью, и образуются кости с характерными относительными пропорциями. Заметим, что какая бы система не отвечала за этот процесс, она должна легко перестраиваться, учитывая большое разнообразие пропорций костей у разных обезьян и человека.

Рис. 76. По мере роста эпифизарной пластинки ее структура остается постоянной за счет различных сигналов. Некоторые из этих сигналов внутренние, а некоторые «ретранслируются» через промежуточную станцию в надкостнице

Как же все-таки получается, что кости одного типа, например бедренные кости левой и правой ноги, в конечном итоге примерно равны по размеру? Ответ подсказывает нам вариант описанного выше эксперимента с лапой кролика. В этом варианте, опубликованном в той же статье, что и основной эксперимент, исследователи ограничивали рост одной конечности так, чтобы кролик стал асимметричным, а затем снимали это ограничение. Результат был поразительным – короткая лапа тут же начинала расти быстрее, чем росла нормальная, и в конечном итоге достигала нормальной длины. Понятно, что в организме было достаточно гормона роста, чтобы поддерживать быстрый рост, но нормальная конечность не реагировала на него столь активно, как та, с которой сняли временное ограничение на рост. Почему же две конечности с разной интенсивностью реагировали на одну и ту же концентрацию циркулирующего гормона роста? Может быть, процесс роста сам по себе снижал чувствительность эпифизарной пластинки к подобным гормонам? Такой гипотетический механизм был бы изящным способом обеспечить равную длину парных конечностей: даже если бы по какой-то причине одна из них отстала в росте, она бы сохранила повышенную чувствительность к гормону роста и имела бы шанс «догнать» нормальную конечность.[293]

Особенности одного из внутренних сигнальных путей наводят на мысль о возможном механизме того, как скорость роста кости может зависеть от уже достигнутого размера. Как я уже говорил, созревающие клетки влияют на увеличение числа клеток в зоне пролиферации не напрямую, а через сигнальную петлю, ведущую к внешнему слою растущей кости и обратно к зоне пролиферации. Если кость небольшая, внешний слой находится не слишком далеко даже от середины эпифизарной пластинки, и сигнальная петля получается короткой и эффективной. Когда кость увеличивается, края эпифизарной пластинки находятся еще довольно близко к наружному слою кости и получают эффективный сигнал, а вот середина лежит дальше и получает менее интенсивный сигнал. В среднем по эпифизарной пластинке темпы пролиферации падают, и спад продолжается по мере роста кости и, следовательно, удлинения сигнальной петли. Таким образом, чем длиннее кость, тем менее охотно она откликается на одно и то же количество гормона роста. Такой механизм полностью объяснял бы и обычную симметрию левой и правой конечности, и результаты эксперимента с кроликом. Тем не менее хочу подчеркнуть, что этот механизм является гипотетическим, и его существование пока не доказано. Содержание этого абзаца – чисто умозрительная попытка непротиворечиво объединить данные разных исследований.

Скорость нашего роста непостоянна. С наступлением полового созревания происходит скачок роста, который характерен только для человека и, по-видимому, появился в эволюции у Homo erectus.[294] После этого скачка наш скелет перестает расти, хотя тело может увеличиваться в обхвате за счет мышц или жира. Как скачок роста, так и его остановка, судя по всему, запускаются половыми гормонами, которые вызывают и такие явные признаки полового созревания, как рост волос на теле у мужчин и формирование молочных желез у женщин.[295] Из всех половых гормонов для роста важнее всего эстроген.[296] Его часто называют женским половым гормоном из-за его роли в менструальном цикле, но он вырабатывается и в организме мужчин (под действием фермента, превращающего тестостерон в эстроген). Эстроген стимулирует производство гормона роста и ускоряет рост, а также непосредственно влияет на поведение костных клеток.[297] В этом возрасте рост может даже немного опережать скорость отложения минералов, необходимых для окончательного формирования кости. Поэтому кости подростков могут быть очень хрупкими. Примерно половина детей ломают кости в подростковом возрасте,[298] и половина этих переломов приходится на быстро растущие длинные плечевые кости. Следует заметить, что хрупкость костей – не единственная причина повышенного риска переломов в этом возрасте. Растущая физическая сила нередко сочетается у подростков с полным отсутствием головы на плечах.