Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома - Несса Кэри

Все немногочисленные случаи проявлений IPEX-синдрома вызваны мутацией сигнала полиаденилирования. В нормальной последовательности ААУААА происходит замена одного основания, в итоге она выглядит как ААУГАА и больше не служит мишенью для режущего фермента23.

Ген, в котором происходит это изменение, кодирует белок, способный включать другие гены[63]. Белок требуется для контролирования определенного типа иммунных клеток[64]. В некоторых генах такое изменение одного мотива, состоящего из 6 нуклеотидных оснований, может не представлять слишком уж серьезной проблемы, поскольку в таком случае клетка воспользуется другими, нормальными последовательностями из 6 оснований, находящимися поблизости в той же нетранслируемой области. Изменение может слегка нарушать процесс тонкой настройки, но все-таки странно, что оно способно привести к такой опасной болезни, как IPEX-синдром. Проблема разрастается до такого недуга из-за того, что нетранслируемая область в данном гене больше не содержит почти никаких подходящих шестиосновных мотивов, способных действовать как сигналы полиаденилирования. Мутация в нетранслируемой области означает, что информационная РНК не разрезается должным образом, нуклеотидные основания А не добавляются, и информационная РНК в результате оказывается очень нестабильной. Поэтому клетки почти не вырабатывают нужный белок. В сущности, воздействие мутации в этом мусорном мотиве столь же губительно, как если бы оно непосредственно нарушало деятельность зоны, кодирующей белок.

Лишь сравнительно недавно, с удешевлением технологий секвенирования, ученые начали по-настоящему исследовать нетранслируемые области молекул информационной РНК, чтобы выявлять мутации, вызывающие редкие и опасные заболевания. Можно с уверенностью сказать, что в ближайшие несколько лет мы наверняка увидим множество других работ подобного рода. Мы оптимистичны в своем предсказании еще и потому, что ученые, возможно, уже выявили еще один такой пример.

Боковой амиотрофический склероз (БАС) называемый также болезнью моторных нейронов или болезнью Лу Герига, — недуг разрушительный. Он характеризуется тем, что нейроны головного и спинного мозга, контролирующие движения мышц, постепенно отмирают. Больные испытывают растущее истощение и прогрессивный паралич. Они не способны нормально говорить, глотать, дышать24. Знаменитый космолог Стивен Хокинг страдает БАС, хотя его случай не совсем типичный. Страшный диагноз ему поставили, когда Хокингу был всего 21 год, тогда как у большинства страдающих БАС первые симптомы проявляются лишь в среднем возрасте. Профессор Хокинг вот уже больше полувека живет с этим заболеванием. Но, к сожалению, большинство таких пациентов умирает в течение первых 5 лет после постановки диагноза. Впрочем, иногда болезнь можно затормозить благодаря эффективному медицинскому вмешательству.

Ученые ещё далеко не всё понимают о БАС. Менее 10% случаев можно счесть наследственными. В остальных 90% случаев какие-то вариации в ДНК, возможно, вызывают предрасположенность к заболеванию, если носитель вариации встретится с каким-то триггером среды (пока эти провоцирующие факторы выявить не удалось). Возможно, у некоторых пациентов имеется мутация, которой уже достаточно для того, чтобы вызвать недуг, даже если среди близких пациента он никого не затронул. К примеру, такая мутация могла бы возникнуть в яйцеклетках или сперматозоидах родителей пациента25.

Специалисты полагают, что один из генов, связанных с БАС, несет ответственность за 4% случаев, когда болезнь передается по наследству, и за 1% случаев, когда болезнь не обусловлена семейными факторами[65],26,27,28. Во всех первоначально изучавшихся случаях, связанных с этим геном, мутации наблюдались в его зонах, кодирующих белок. Теперь ученые сумели выявить 4 различных вариации в нетранслируемой области на конце данного гена. Их обнаружили у пациентов с БАС, не обладавшими никакими другими известными мутациями. Хотя вариации могут оказаться совершенно безобидными, в клетках, взятых у пациентов, выявлено аномальное распределение соответствующего белка и аномальные уровни его экспрессии. Эти находки заставляют предположить хотя бы то, что изменения в нетранслируемой области приводят к нарушениям в процессинге и трансляции самого белка, что и вызывает заболевание29.

Многим детям (и немалому числу взрослых) нравится строить модели. Это можно делать самыми разными способами. Но давайте рассмотрим крайние варианты. Одним из самых популярных наборов-конструкторов в Великобритании стал в последние 30 с лишним лет «Эйрфикс» (Airfix). Маленькие пластмассовые детали самолетов, кораблей, танков и вообще почти всего, что вам может прийти в голову (как насчет бенгальских улан[66]?), предлагаются любителям моделирования вместе с подробными инструкциями. Моделист склеивает эти части, раскрашивает их, помещает на них переводные картинки и затем может наслаждаться законченным творением своих рук еще долгие годы.

Другая крайность — универсальная датская игрушка, которую я очень люблю. Речь идет, конечно же, о «Лего». Сейчас продается масса специализированных наборов «Лего», но основная идея в них всегда остается неизменной. Имеется сравнительно небольшое количество разновидностей компонентов, и эти детали можно соединять в любых сочетаниях по желанию пользователя. Построенную модель легко снова разобрать на исходные кирпичики, а затем использовать для создания чего-нибудь еще.

Примитивные организмы вроде бактерий тяготеют скорее к эйрфиксовскому пути. Их гены распределены четко и справедливо: каждый кодирует лишь один белок. Но чем сложнее становится организм, тем больше его геном начинает походить на «Лего»: значительно возрастает степень гибкости возможного использования компонентов. Когда мы задумываемся о том, какие же мы, люди, необыкновенные существа, можно даже воскликнуть, что на геномном уровне у нас «все потрясающе» (как сказано в известном фильме про «Лего»[67]).

Крайнее проявление этого феномена — сплайсинг, процесс, посредством которого наши клетки создают множество родственных друг другу белков на основе одного гена (см. рис. 2.5). Такое умение использовать компоненты гена множеством различных способов порождает невероятную биологическую гибкость и дарит организму дополнительные возможности. Мы получим некоторое представление о степени этой потенциальной вариативности обратившись к цифрам. Каждый ген человека содержит в среднем по 8 участков, кодирующих белки, и каждый из этих участков отделен от других областями мусорной ДНК[68]. Показано, что по меньшей мере 70% генов человека создают не менее чем по паре белков1. Это достигается благодаря объединению различных участков, кодирующих аминокислоты. В очередной раз воспользуемся нашим примером со словом БЛЕДНОСТЬ (см. все тот же рис. 2.5). Оно позволяет нам синтезировать не только белок, обозначаемый как ЛЕНОСТЬ, но и белок, обозначаемый как ДНО. Способность создавать разные белки таким путем называется альтернативным сплайсингом.