Парадоксы эволюции. Как наличие ресурсов и отсутствие внешних угроз приводит к самоуничтожению вида и что мы можем с этим сделать - Алексей Аркадьевич Макарушин

Неудивительно, что схожим действием обладает и вагинальная микрофлора, представленная лактобациллами: при ее отсутствии, например в результате антибиотикотерапии, возрастает восприимчивость к генитальной герпетической инфекции (Oh J. E. et al., 2016). Более того, положительное влияние бактериальной микрофлоры (в первую очередь кишечной) не ограничивается местом ее локализации, оно может распространяться на другие удаленные слизистые оболочки организма. Такая общая защитная противовирусная функция кишечной микрофлоры, как показано к настоящему времени, в основном на примере вируса гриппа А, может реализовываться несколькими механизмами:

1. Через стимулирование выработки секреторных иммуноглобулинов А, способных связывать вирусы на поверхности слизистых оболочек (Ichinohe T. et al., 2011).

2. Через активацию в юных нейтрофилах специальных белковых комплексов – инфламмасом с функцией распознавания нежелательных агентов. Инфламмасомы, в свою очередь, вызывают обильную секрецию провоспалительных интерлейкинов 1β и 18, обладающих противовирусным действием, инициируя пироптоз – отличный от апоптоза, некроптоза и нетоза воспалительный механизм программируемой клеточной смерти пораженных вирусом клеток. Интересно, что инфламмасомная активация имеет место, например, и при метаболическом синдроме, одной из наиболее частых причин ожирения, при развитии которого роль кишечной микрофлоры оказывается исключительно многогранной (Wu S. et al., 2013; Ichinohe T. et al., 2009).

3. Через клеточные механизмы противовирусной защиты, например инициирование миграции дендритных клеток в лимфоузлы, где они стимулируют противовирусный Т-клеточный ответ, или прямую активацию хелперных и цитотоксических Т-лимфоцитов (Wilks J. and Golovkina T., 2012).

4. Через стимулирование выработки провоспалительных противовирусных цитокинов – интерферонов I типа (в основном альфа и бета) – например, в ответ на высвобождение дезаминотирозина бактериальной микрофлорой (Steed et al., 2017), или интерлейкинов 33, 1α и β, 12 и интерферон гамма в ответ на сигналы пробиотических бактерий Lactobacillusparacasei и Lactobacillusplantarum (Park et al., 2013; Belkacem et al., 2017).

Важно подчеркнуть, что все названные эффекты здоровая кишечная микрофлора реализует только в ответ на потенциально патогенную вирусную инфекцию. Казалось бы, вот она – панацея многих невзгод и недугов, от депрессии и насморка до колита и ожирения. Но увы: несмотря на известные молекулярные механизмы положительных эффектов и очевидные клинические достижения в лечении множества патологий через влияние на кишечную микрофлору, результаты оказались не всегда надежны, а эффекты далеко не однозначны. Да и может ли быть иначе, если наличие микрофлоры является неизбежным постоянным фактором, и любая успешная стратегия паразита должна ее учитывать, а еще лучше – использовать.

Об оккупантах и их коллаборантах

Какие «парадоксальные» примеры коллаборационизма нормальной кишечной микрофлоры с патогенными вирусами известны к настоящему времени? Примеров достаточно много. Так, подтверждено, что нормальная микрофлора необходима энтеровирусам для своей репликации в наиболее предпочтительных для вторжения местах (Kuss S. K. et al., 2011).

Несмотря на то что лактобациллы эффективно препятствуют репликации норовирусов в кишечном эпителии (см. выше Lee Hand Ko G., 2016), другие кишечные бактерии, несущие на себе олигосахариды-гликаны – аналоги антигенов групп крови, напротив, оказываются критически необходимыми для развития полноценной норовирусной инфекции (Jones M. K. et al., 2014).

Альтернативными рецепторами на поверхности бактерий, играющими роль передаточных шестеренок для перемещения норовирусов из просвета кишечника на поверхность кишечного эпителия, могут служить и поверхностные бактериальные олигосахариды другого типа – ганглиозиды, а также липополисахариды. Подобная роль посредников норовирусной инфекции показана для некоторых энтеробактеров, клебсиелл, бацилл, бактероидов и даже отдельных «добрых волшебников кишечника» – лактобацилл, например L. plantarum и L. gasseri (Almand E. A. et al., 2014).

Схожую двоякую роль стимуляторов противовирусного иммунитета и пособников вирусной инфекции играет и белок бактериальных жгутиков флагеллин. Разыгрываемая фабула определяется, очевидно, в зависимости от площадки спектакля и конкретных участников актерской труппы, в духе современной интерактивной режиссуры. В лабораторных экспериментах бактериальный флагеллин, как чистый, так и в составе убитых сальмонелл, кишечной палочки и палочки сине-зеленого гноя, активно способствовал проникновению в клетки легочного эпителия модельных инфекционных агентов, оснащенных поверхностными гликопротеинами вирусов гриппа, кори, везикулярного стоматита, Эбола и Ласса (Benedikz E. K., 2019). Как описывалось выше (Zhang B. et al., 2014), тот же бактериальный флагеллин в случае кишечной ротавирусной инфекции, напротив, предотвращал ее развитие. Причем в обоих случаях действие опосредовалось связыванием с образ-распознающими рецепторами TLR5. Однако в случае кишечной ротавирусной инфекции через TLR5 запускался сценарий с участием интерферона-22, ведущий во многих случаях к апоптическому самоуничтожению пораженных клеток, а в случае легочной модели – с участием уже не раз упоминавшегося нуклеарного фактора каппа (NF-κB), универсального триггера воспалительных реакций и медленного тормоза апоптоза. Такая двойственность реакции подтверждает важность правильного понимания контекста ситуации реагирующими клетками организма. Этот контекст создается анализом сигналов, принимаемых от соседних клеток организма (так действуют, например, интерфероны), от прилежащих инородных организмов (микрофлоры), и от удаленных клеток, чаще иммунокомпетентных, создающих общий контекст организма через выработку активных информационных молекул типа цитокинов и распространяющихся тем или иным способом по всему организму. В практическом отношении этот конкретный пример важен тем, что позволяет лишний раз оценить роль антибиотиков в лечении вирусных заболеваний.

Перпендикулярный взгляд на антибиотики

Все стандарты оказания медицинской помощи, все медицинские руководства прямо запрещают использование антибиотиков для лечения вирусных инфекций при отсутствии серьезных бактериальных осложнений (причем, как правило, в подавляющем большинстве случаев микробиологическое подтверждение ни того, ни другого не проводится – оценка осуществляется на основании клинической картины и общих лабораторных данных, чаще всего – по уровню С-реактивного белка и лейкоцитарной формуле). Обосновывается это рядом вполне разумных причин, начиная с очевидной биологической неэффективности антибиотиков в отношении вирусов, разрушения критически необходимой нормальной микрофлоры и заканчивая «воспитанием» сверхустойчивых к антибиотикам бактериальных «суперпатогенов».

Практические врачи, не самые, в общем-то, глупые люди, с упорством, казалось бы, интеллектуально скомпрометированных персонажей комедий продолжают чуть ли не в половине случаев респираторных (вирусных?) инфекций назначать антибиотики, несмотря на вполне известные им стандарты, методические рекомендации и публицистические увещевания.

Но, как известно, «практика – критерий истины». Врачи видят, что при многодневной безрезультатности применяемой при ОРВИ стандартной симптоматической терапии назначение антибиотиков очень часто оказывает видимый эффект. Причем эффект нельзя списать на общее улучшение в результате естественного хода заболевания – «с лечением насморк проходит через семь дней, без лечения – через неделю». Эффект очень часто проявляется явным переломом в развитии клинической картины. Врачи, как правило, приписывают этот результат своевременности назначения антибиотика при развитии бактериальной суперинфекции на фоне вирусного заболевания. А отсутствие результата – неудачному выбору антибиотика или все-таки отсутствию суперинфекции. Соответственно, когда практический врач видит больного с картиной ОРВИ без положительной динамики в течение недели или более, он оказывается перед очень трудным выбором в отношении назначения антибиотика. Он прекрасно знает о теоретической недейственности антибиотиков на вирусы, об их катастрофическом действии на