Дело не в генах. Почему (на самом деле) мы похожи на родителей - Оливер Джеймс

Продолжаются споры о том, найдет ли ПГЧ в будущем генетические признаки, объясняющие больше различий между людьми. Но пока, попросту говоря, ПГЧ доказал, что гены практически не обусловливают наше психологическое несходство. Вопрос в том, в какой именно момент специалисты, играющие ключевую роль в ПГЧ, признают, что гипотеза является нулевой.

Главным эмпирическим доказательством, на котором строилась гипотеза ПГЧ, служили результаты исследования близнецов и, в меньшей степени, приемных детей. Исследования близнецов установили наследуемость на уровне 50 % и выше многих серьезных психических заболеваний, таких как шизофрения и биполярное расстройство (Kendler, 2001). Аналогичные данные были получены для оценок в тестах на интеллект (Deary, Johnson, & Houlihan, 2009).

Поскольку между результатами исследований близнецов и ПГЧ обнаружилась зияющая пропасть, эксперты не приняли нулевую гипотезу и объявили, что отсутствие значительных результатов говорит об утерянной наследуемости. Игнорируя множество причин усомниться в научной достоверности результатов исследований близнецов (James, 2005; Joseph, 2013), ученые продолжали получать гранты на изучение еще больших выборок с целью идентифицировать мнимое отсутствие. Когда многочисленные работы (а их было сотни) не выявили практически никаких генов, которые объяснили бы значительное количество расхождений в качествах, мало кто из специалистов рассматривал возможность того, что наследуемость не утеряна, а просто не существует, хотя несколько исключений было (например, Sonuga-Barke, 2010).

Благодаря ускорению и удешевлению методов исследования различий в генетическом материале ученые могут находить различия во все большем числе участков генов. Новейшие технологии позволяют искать их в миллионах различных участков генома каждого человека в многотысячных выборках. Более того, ученые начали объединять свои результаты для создания еще больших выборок. Несмотря на то что для некоторых заболеваний удалось обнаружить некоторые различия между группами в последовательности ДНК, ими можно объяснить лишь ничтожное количество вариаций. Недавно были изучены гены 150 000 человек, из которых 36 989 имели диагноз «шизофрения» (Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium, 2014). Это огромная выборка. В ходе исследования удалось выявить 108 участков генов, где последовательность ДНК людей, страдающих шизофренией, отличалась от последовательности ДНК здоровых людей. Однако в совокупности они смогли объяснить жалкие 3,4 % всех несоответствий. Следует сделать важную оговорку: исследование значительного числа участков генов, изученных в ходе данной работы, не проводилось повторно: снова и снова ученые намеревались найти новые участки, однако впоследствии их не удавалось обнаружить при повторном анализе.

Примечательно, что программа Today, выходящая на ВВС, объявила данное исследование «гигантским прорывом» (BBC Today programme, 2014). Видимо, имеется в виду обнаружение того факта, что 96,6 % различий между шизофрениками и психически здоровыми людьми не связаны с генетикой. Если данное исследование и можно считать гигантским прорывом, то только потому, что оно доказало: шизофрения почти полностью носит негенетический характер (прямо противоположный описанному в передаче ВВС).

В данной работе я хочу сначала кратко рассказать об открытиях, сделанных на сегодняшний день в рамках проекта «Геном человека» относительно психических заболеваний, затем – о работах, которые могут помочь установить роль генов в развитии психических заболеваний. Я коротко остановлюсь на том, как исследования близнецов выглядят в свете реализации ПГЧ, и предложу альтернативную интерпретацию их результатов. И в конце я приведу доказательства в поддержку нулевой гипотезы ПГЧ.

Всего через несколько лет после расшифровки генома человека ведущие специалисты в данной области утверждали, что единого гена, «отвечающего» за психические качества, не существует. В 2000 г, когда результаты исследований ПГЧ готовились к публикации, Робин Пломин предсказывал, что «в течение нескольких лет психология будет располагать множеством генов, ассоциирующихся с расстройствами поведения» (Plomin & Crabbe, 2000). Пломин во влиятельных научных работах и учебниках (Plomin, 1990) десятки лет предсказывал, что будут найдены гены или группы генов, ответственные за психические заболевания. Его коллега из Института психиатрии, Питер Макгаффин, не менее настойчиво предсказывал открытие генов шизофрении (например, Plomin, Owen, & Mcguffin, 1994).

К 2003 г. ввиду полного отсутствия результатов оба признали, что ошибались, ожидая, что будут найдены группы генов, «отвечающих» за какие-либо качества, и что на самом деле будет обнаружено множество маленьких вариаций, каждая из которых вносит свой маленький вклад. Только для очень редких расстройств будут найдены единичные, менделевские гены. В 2005 г. Пломин и его коллеги заявили, что «распространенные расстройства, выявляемые детскими психологами и психиатрами… вероятно, вызваны множественными генами, имеющими различную, но небольшую величину эффекта» (Harter et al., 2005).

Охота шла скорее за множеством мельчайших частей генов, чем за группами, ассоциируемыми с конкретными психическими заболеваниями. Исследователи считали, что небольшие эффекты каждого маленького отличия в совокупности должны дать наследуемость, аналогичную обнаруженной в ходе исследований близнецов. Метод их поиска назвали полногеномным поиском ассоциаций (Genome Wide Association, GWA) – эдакая не имеющая теоретической базы генетическая ловля наудачу. Вместо того чтобы начать с допущения, что конкретные гены-кандидаты смогут объяснить расхождения, исследователи начали искать любые различия в огромном количестве участков ДНК больших групп людей. В 2009 г. Роберт Пломин с оптимизмом высказывался о перспективах исследований GWA: «Концептуальные успехи… привели к революции в области молекулярных генетических исследований: полногеномным ассоциациям… Всего за год исследования GWA стали главной темой в литературе, посвященной поиску генов» (Plomin & Davis, 2009).

В двойной спирали ДНК каждого человека насчитывается три миллиарда пар оснований, 99 % которых одинаковы у всех людей. Разница в 1 % и является предметом исследований GWA. Особенный интерес представлял такой источник генетических различий, как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), ведущие к наследуемой мутации в одном нуклеотиде. Сначала исследования проводились на сотнях тысяч и впоследствии миллионах участков генов с целью найти SNP, коррелирующие с конкретными психическими заболеваниями.

Альтернативной целью ловли наудачу были вариации числа копий (CNV). CNV – это феномен дупликации, вставки или делеции отрезков пар оснований ДНК. CNV в основном не наследуются, а формируются независимо от генов, передаваемых родителями. В действительности у всех людей вокруг ДНК расположены CNV (даже могут отсутствовать целые гены), обычно без ощутимых последствий. CNV не могут быть основным средством идентификации генетического наследования психических заболеваний, но в них может располагаться генетический материал, отличающий больного от здорового.

По мере развития и удешевления исследований и объединения исследователями результатов становится возможным изучение все больших выборок, особенно в последние пять лет. Был обнаружен ряд SNP и CNV, ассоциируемых с многими психическими заболеваниями (Plomin & Simpson, 2013). Но по отдельности вариации отвечают лишь за крошечную часть наследуемости. При сложении их эффекта они по-прежнему объясняют очень мало. Подчеркну еще раз: все вместе полигенетичные результаты GWA, исследовавших SNP и CNV, по-прежнему объясняют не более 1–5 % различий психических качеств, несмотря на крупные инвестиции в большие выборки (Plomin & Simpson, 2013; Wray et al., 2014).