Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности - Несса Кэри

Конрад Уоддингтон был в высшей степени выдающимся британским эрудитом. Он родился в 1903 году в Индии, однако для получения школьного образования был отправлен в Англию. Выпускник Кембриджа, он большую часть своей жизни проработал в университете Эдинбурга. Его научные интересы были поистине безграничны и варьировались от биологии развития до изобразительных искусств, от философии до перекрестного оплодотворения, и едва ли не в каждой из этих отраслей знаний он стал первооткрывателем новых путей в их изучении.

Свой образный эпигенетический ландшафт Уоддингтон представил в 1957 году для иллюстрации концепций биологии развития[7].

Выполненный им рисунок заслуживает того, чтобы остановиться на нем подробнее. Как вы видите, на вершине холма располагается шарик. Начиная скатываться с возвышенности, он может направиться по одному из нескольких желобов, ведущих к подножью холма. Визуально мы легко можем представить себе этот процесс, поскольку в детстве каждому из нас не раз приходилось катать мячики по горкам, ступеням и т. д.

Что нам сразу же приходит в голову, когда мы видим рисунок уоддингтоновского ландшафта? Мы понимаем, что как только шарик достигнет низшей точки, то он, вероятно, так в ней и останется, если мы не будем его трогать. Мы знаем, что закатить шарик наверх будет намного сложнее, чем отправить его сверху вниз. Кроме того, мы осознаем, что перекатить шарик из одного желоба в другой также будет довольно обременительно. Пожалуй, легче будет частично или полностью снова подкатить его к верхней точке, чтобы затем направить вниз по новому руслу, чем пытаться перекатить из одной выемки в другую через разделяющий их «хребет». И наша задача усложнится многократно, если два интересующих нас желоба разделены более чем одним холмом.

Этот образ чрезвычайно полезен для зрительного представления того, что может случиться в процессе развития клетки. Шарик на вершине холма — это зигота, начальная клетка, возникающая в результате слияния одного сперматозоида и одной яйцеклетки. Когда различные клетки организма начинают дифференцироваться (становиться более специфичными), каждую из них мы можем сравнить с шариком, катящимся по склону холма и направляющимся по одному из желобов. Достигнув конечной точки своего движения, каждый шарик так в нем и остается. Если не случится нечто действительно экстраординарное, определенная клетка никогда не превратится в клетку другого типа (не перепрыгнет через барьер в соседнюю ложбину). Точно также и не направится она вверх, к вершине холма, чтобы снова скатиться с него и дать начало клеткам самых разнообразных типов.

Ландшафт Уоддингтона, подобно навигационной рукоятке путешественника во времени, на первый взгляд кажется всего лишь еще одним описанием. Однако это не просто описание, а модель, помогающая нам нащупать новые способы мышления. Как и очень многие ученые, упоминавшиеся в этой главе, Уоддингтон не знал принципов действия этою механизма, но неужели это имеет какое-то значение? Он предоставил нам новый и очень эффективный способ осмысления проблемы.

Эксперименты Джона Гердона показали, что иногда, если у него получалось достаточно поднатужиться, ему удавалось закатить клетку со дна ложбины у основания холма на самую вершину этого холма. Оттуда она могла снова скатиться вниз и опять превратиться в клетку любого типа. И каждая лягушка, созданная Джоном Гердоном и его командой, учила нас двум важным вещам. Во-первых, тому, что клонирование — воссоздание живого организма из клеток взрослой особи — возможно, поскольку именно его Гердон и осуществил. Во-вторых, мы узнали, что клонирование — чрезвычайно сложный процесс, так как для появления каждого лягушонка ученому приходилось выполнить сотни ПЯСК.

Вот почему такой фурор был произведен в 1996 году, когда Кит Кэмпбелл и Иэн Вилмут из Рослинского института впервые в истории клонировали млекопитающее, овцу Долли[8]. Как и Джон Гердон, они воспользовались ПЯСКом. В случае Долли ученые перенесли ядро из клетки молочной железы взрослой овцы в неоплодотворенную яйцеклетку овцы, предварительно удалив из него собственное ядро. Затем они поместили ее в матку овцы-реципиента. Настойчивость, которую пионеры клонирования проявили в своей работе, трудно назвать иначе, чем маниакальной. Кэмпбелл и Вилмут выполнили не менее трехсот пересадок ядра, прежде чем были вознаграждены рождением того легендарного животного, которое ныне вращается в стеклянном кубе в Королевском шотландском музее Эдинбурга. Даже сегодня, когда уже были клонированы самые разнообразные животные — от скаковых лошадей до племенного крупного рогатого скота и от декоративных пород собак до домашних кошек, — этот процесс все еще чрезвычайно малоэффективен.

Два вопроса продолжают оставаться в высшей степени актуальными с той поры, когда Долли шагнула в анналы истории на своих слабых трясущихся ножках, которым вскоре предстояло ощутить на себе все тяготы преждевременного артрита. Первый:: по каким причинам процесс клонирования животных настолько малоэффективен? И второй: почему полученные в результате клонирования животные отличаются значительно менее крепким здоровьем, чем их родственники, появившиеся на свет естественным путем? Ключом к ответам на оба эти вопроса является эпигенетика, и ключ этот лежит в области молекулярной биологии, в чем мы убедимся в ходе наших дальнейших исследований этой темы. Пока же последуем примеру путешественника во времени Г. Дж. Уэллса и, оставив Джона Гердона в Кембридже, перенесемся на тридцать с лишним лет вперед в японскую лабораторию, где некий не менее настойчивый ученый обнаружил совершенно иной способ клонирования животных из взрослых клеток.

Итак, перепрыгнем почти через сорок лет, минувших с открытия Джона Гердона, и десятилетие после рождения Долли. Мы видим, что газеты просто переполнены публикациями о клонированных млекопитающих, и из-за их обилия создается впечатление, что эта процедура стала простой и рутинной. В действительности же процесс создания клонов путем переноса ядра продолжает оставаться чрезвычайно длительным и трудоемким и, соответственно, требующим существенных финансовых затрат. Трудности, с которыми сталкиваются исследователи, в значительной степени обусловлены тем, что им приходится вручную переносить соматические ядра в яйцеклетки. Кроме того, в отличие от амфибий, с которыми имел дело Джон Гердон, млекопитающие не производят одновременно яйцеклетки в больших количествах. Также усложняет их задачу и то, что яйцеклетки млекопитающих необходимо с предельной осторожностью извлекать из организма, поскольку сами собой они в аквариуме не оказываются, как это было с лягушачьей икрой. Яйцеклетки млекопитающих нуждаются в постоянном уходе и внимании, чтобы оставаться не просто живыми, но и здоровыми. Исследователи должны были вручную извлечь ядро из яйцеклетки, ввести ядро взрослой клетки (ничего при этом не повредив), но прежде чем имплантировать эту клетку в матку другой женской особи, необходимо было культивировать ее с максимальной осторожностью. Это невероятно напряженная и трудоемкая работа, причем каждый раз может быть пересажена лишь одна-единственная клетка.