Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями - Чарльз Грабер

Кстати, пенициллин, спасший миллионы человеческих жизней, для мышей смертелен. К счастью, пенициллин был открыт и быстро протестирован на людях на время войны. Если бы его подвергли обычным протоколам одобрения FDA и стали проверять на модельных мышах до испытаний на людях, то этого прорыва, не исключено, не произошло бы, и миллионы жизней оказались бы потеряны.

8. Эта работа выглядит так, словно вы делаете ключ, а потом кидаете его в сторону замка, и сравнение даже не полностью неверное, если исключать кажущуюся случайность процесса. Вы делаете ключ, который, как вам кажется, подходит к замку, и пытаетесь соединить одно с другим в лаборатории. Если замок подходит, то это что-то доказывает – но что в данном случае означает слово подходит? Как и всегда, метафоры помогают, но при этом зачастую запутывают. Например, вам может показаться, что ключ, «подходящий» к замку, поворачивает механизм замка и активирует его. На самом деле мы говорим о прямо противоположной вещи. Если ключ подходит к скважине, то он блокирует ее и не дает замку функционировать. Здесь скорее подошла бы метафора с парковочным местом. Если вы его заблокируете, им никто не сможет воспользоваться. В лаборатории Боба обнаружили, что их молекулы подходят к цитокиновой замочной скважине.

9. По словам Шрайбера.

10. Эксперименты были основаны на догадке или, если выражаться в научных терминах, были спроектированы таким образом, чтобы опровергнуть конкретную гипотезу, если получится, или поддержать ее, если не получится. Гипотеза состояла в том, что интерферон-гамма делает опухоль еще более чужеродной на вид (иммуногенной) для иммунной системы и, соответственно, играет важную роль в усилении иммунного ответа. Эксперименты были единственным способом проверить эту догадку.

Боб вспоминает их с улыбкой.

– Я сказал, ну, точнее, подумал… может быть, тут есть какая-то система усиления, – рассказывал он мне. – Которая как-то связана с гамма-интерфероном и ФНО.

Боб считал, что интерферон-гамма как-то усиливает сигнал или результат действия ФНО. Может быть, интерферон-гамма как-то делает эту опухоль более узнаваемой для ФНО?

– И вот я подумал: не будет ли интереснее, если на самом деле гамма-интерферон воздействует на опухоль, чтобы сделать ее более иммуногенной?

В цепи падающих костяшек домино интерферон-гамма стоял посередине – падая, он ронял сразу две следующие костяшки. А потом эти две падали и тоже роняли по две костяшки. Можно рассматривать это как усилитель, а можно – как систему безопасности; в конце концов, мы говорим об иммунной системе, обоюдоостром мече, который сражается с корью и проявляет себя как СПИД. Иммунная система должна быть случайным образом готова к сражению с чему угодно, в том числе даже с теми вещами, которые раньше никогда не встречала. Она не может заготовить сразу много случайных ответов, но должна иметь хотя бы один, который распознает новую случайную угрозу. А потом она должна подготовить этого единственного солдата к бою с новой угрозой, вырастив из него целую армию. Но при этом нужно убедиться, что эта армия будет воевать только с врагом. Это сложный процесс усиления и модуляции; иммунная система должна уметь одновременно усиливаться, чтобы сделать сигнал к атаке достаточно заметным и сообщить, что пора в бой, и соблюдать безопасность, оставаться достаточно консервативной, чтобы не поднять ложную тревогу и не запустить каннибальскую атаку иммунной системы на организм.

и. – Это неактивная форма рецептора IFNy, – объясняет Шрайбер. – У этой мыши очень большие трудности с работой клеточного иммунитета. Это значительный дефект, можно даже сказать, что у нее иммунодефицит.

12. Оказалось, что один из студентов в лаборатории Боба недавно придумал, как сделать мышь, вырабатывающую холостую форму интерферона-гамма, то есть такую, которая подключалась куда надо, но ничего не делала. Они пересадили опухоли Олда мышам с холостым интерфероном-гамма и нормальным мышам «дикого типа». А потом ввели обеим группам мышей фактор некроза опухоли. У нормальных мышей дикого типа ФНО убил модельные опухоли, а у мышей с неактивным интерфероном-гамма – нет.

13. «Закоренелые» иммунологи с репутацией не слишком-то много времени уделяли иммунологии опухолей. Да и вообще этим вопросом занимались немногие ученые. Так что на тех немногих представителей отрасли, которые получали результаты, смотрели с подозрением. Дело не в том, что их считали шарлатанами или чародеями: их результаты просто не всегда оказывались воспроизводимы в других лабораториях.

14. На самом деле ни на один вопрос невозможно полностью ответить или что-либо полностью доказать; теории поддерживаются, представленные доказательства приводят к выводам, а данные дают нам то, что можно назвать ответами на вопросы. Но предполагать, что на какой-либо вопрос уже дан полный и определенный ответ, – значит игнорировать всю историю науки.

15. Эрлих был весьма продуктивным ученым и считается, среди прочего, отцом современной иммунологии. Как указывает Артур М. Силверстейн во втором издании A History of Immunology, Эрлих работал в лаборатории Роберта Коха в Берлине и вдобавок к своим медицинским исследованиям всю жизнь интересовался взаимоотношениями между структурой молекул и их биологической функцией. Этот интерес и понимание структурной химии дали ему уникальную квалификацию, чтобы выдвинуть постулат о стереохимическом отношении – и уникальных способностях к связыванию – между антигенами и антителами. Более полное расширение этого образа мышления – его концепция идеального лекарства – это фундамент для механизма иммунитета и применения большинства лекарств. Эрлих утверждал, что если удастся произвести молекулу или соединение, которое будет притягиваться только к патогену или больной клетке, то эта молекула станет самонаводящейся ракетой или, на технологическом языке девятнадцатого века, «волшебной пулей» (magische Kugel), которая донесет свое ядовитое содержимое только до болезни, при этом не тронув носителя.

Преследуя эту цель, лаборатория Эрлиха проверила сотни различных веществ против многих болезнетворных бактерий. В конце концов он обнаружил «препарат 606», вещество, которое безопасно для людей, но при этом является смертельным ядом для спирохеты, вызывающей сифилис. Получившееся лекарство назвали сальварсаном, и он преобразил жизни многих людей. Эрлих известен прежде всего именно как создатель сальварсана, и в том числе за него вместе с Ильей Мечниковым он получил в 1908 году Нобелевскую премию по медицине и физиологии.

После смерти Эрлиха в 1915 году улица во Франкфурте, где располагалась его знаменитая лаборатория, была переименована в его честь; позже, когда к власти в Германии пришла Национал-социалистическая партия, ее снова переименовали в попытке стереть память страны о ее гражданах-евреях.

16. Коммерчески доступные лабораторные мыши – это сравнительно недавнее явление; большинство из них продает Джексоновская лаборатория в Бар-Харборе, штат Мэн, на острове Маунт-Дезерт. Современные лабораторные мыши происходят от разнообразных пород, которых любили заводить в качестве экзотических питомцев «мышиные энтузиасты» конца девятнадцатого – начала двадцатого веков, и они являются генетической смесью четырех основных подвидов мыши, разделенных средой обитания: Mus musculus domesticus (из Западной Европы), Mus musculus castaneus (из ЮгоВосточной Азии), Mus musculus musculus (из Восточной Европы) и Mus musculus molossinus (из Японии). По данным Джексоновской лаборатории, многие инбредные породы мышей происходят из колоний начала двадцатого века, созданных мисс Эбби Лэтроп, заводчицей мышей из молочного региона Грэнби, штат Массачусетс.