Мутанты - Арман Мари Леруа

"Мы именуем сон смертью, и все же убивает нас именно пробуждение", – заметил Томас Браун в "Религии медика". Мысль о том, что жизнь сама по себе есть причина нашего увядания – либо вследствие истощения некоего жизненного вещества, либо за счет постоянного самоотравления, – одна из самых древних в истории науки о старении. Новейшая интерпретация этой истины гласит, что старение вызывается крошечными вредоносными молекулами, способными окислять ДНК, белки, липиды – то есть практически все, с чем они контактируют. В ходе нормального дыхания кислород превращается в воду. Но этот процесс несовершенен, и в качестве побочных его продуктов образуется несколько разновидностей молекул, именуемых свободными радикалами. Эти молекулы, имеющие химическую формулу, например •OH (где • означает непарный электрон), особенно обильно представлены в митохондриях, субклеточных структурах, в которых и осуществляется процесс дыхания. Оттуда они проникают в остальную часть клетки, атакуя по пути другие структуры.

Теория свободных радикалов утверждает, что старение обусловлено накоплением тех повреждений, которые в течение многих лет наносят клеткам эти молекулы. Эта точка зрения подтверждается обилием соответствующих доказательств. Свободные радикалы, несомненно, повреждают клетку, и спектр этих повреждений по мере старения становится все более обычным. Опаснее всего то, что они вызывают мутации. ДНК каждой человеческой клетки за день получает до десяти тысяч окислительных повреждений. Часть из них компенсируется, а другие – нет. У старых крыс в одной клетке происходит около двух миллионов мутаций – вдвое больше, чем у молодых особей. Большая часть этих мутаций не оказывает воздействия на благополучие данной клетки. Но если радикал поражает ген, жизненно необходимый для существования клетки, это может ее убить. Если, допустим, пораженным оказывается ген контроля за пролиферацией в зародышевой клетке, может начаться рак. Если ущерб будет нанесен гену в тех клетках, из которых образуются спермии и яйцеклетки, повреждение будет передано будущим поколениям.[282]

Свободные радикалы явно вредоносны. Но действительно ли они являются причиной старения – хотя бы отчасти или полностью? Возможно, да. Животные-долгожители, родились ли они такими или сделались под действием калорийного ограничения, исключительно устойчивы к токсическим веществам, наподобие гербицидов, которые употребляются для борьбы с сорняками и вызывают появление свободных радикалов в организме. Более веские доказательства получены в ходе генетических манипуляций с разнообразными животными. Клетки животных содержат целый набор защитных механизмов против свободных радикалов, в том числе группу антиоксидантных ферментов, предназначенных для их уничтожения, например супероксиддисмутазу (superoxide disvutase – SOD). Ряд различных доказательств подтверждает, что эти ферменты способны предотвратить некоторые из проявлений старения.

Особенно активная форма супероксиддисмутазы как будто способствует удлинению жизни плодовых мушек, что возвращает нас к предыдущим результатам воспроизводства поколений геронтократов. Исходная популяция мушек в этих экспериментах была полиморфной по двум разновидностям супероксиддисмутазы. Отбор изменил частоты встречаемости этих вариантов, так что более активная форма стала намного более распространенной в популяциях мух-долгожителей по сравнению с их мало живущими родственниками. Это не было делом случая: эксперимент повторяли пять раз, и каждый раз результат был один. Еще более очевидные доказательства преимуществ этого фермента были продемонстрированы в экспериментах по генетическому инжинирингу, когда в двигательных нейронах мух была экспрессирована человеческая супероксиддисмутаза, несомненно намного более мощная по сравнению с мушиной. Эти мухи жили на 40 процентов дольше контрольных, не подвергшихся генетическим изменениям. Особый интерес эти эксперименты вызывают еще и тем, что указывают на способность супероксиддисмутазы защитить нервную систему. Наконец, в последние несколько лет у червей нематод и плодовых мушек были обнаружены мутанты, по-видимому наделенные свойствами к редкостному долгожительству (один из таких мутантов даже был наречен Мафусаилом, по имени библейского патриарха, который, по утверждению Книги Бытия, жил до 969 лет). У этих мутантов не изменяются последовательности самих генов супероксиддисмутазы, но, скорее, затрагиваются гены, которые отвечают за то, когда и как происходит процесс активации супероксиддисмутазы. По-видимому, трудно получить долго живущую мушку или червя без того, чтобы тем или иным способом не задействовать супероксиддисмутазу.

Все эти результаты позволяют выстроить следующую цепь аргументов: экстра-супероксиддисмутаза задерживает старение (по крайней мере у червей и мух); супероксиддисмутаза защищает организм от свободных радикалов; следовательно, свободные радикалы вызывают старение. Значит ли это, что способы по предотвращению собственного старения уже находятся у людей под рукой? Может, нам просто нужно сконструировать в себе более эффективный вариант супероксиддисмутазы и тем продлить годы жизни? Короткий ответ на этот вопрос оказывается отрицательным. Более того, после разъяснения причин, почему такой путь невозможен, возникают сомнения и в отношении всех предшествующих рассуждений.[283]

В наших геномах содержатся три гена, кодирующие супероксиддисмутазу. Мутации одного из них, SOD1, были известны давно. Это мутации утраты функции доминантного типа: они приводят к появлению гиперактивного белка. Казалось бы, именно эти мутации, по аналогии с плодовыми мушками и червями, и дадут человеку возможность жить до ста двадцати лет. На самом деле они убивают своих носителей лет в пятьдесят или около того. Мутации SOD1 вызывают боковой амиотрофический склероз (БАС), чрезвычайно тяжелое неврологическое заболевание, при котором происходит прогрессирующее разрушение двигательных нейронов спинного мозга, ствола мозга и двигательной коры, приводящее к параличу и смерти. В Америке эта болезнь носит имя Лу Герига, игрока в бейсбол, который страдал ею и от нее умер. Ни при каком другом заболевании вопрос об эвтаназии от руки врача не стоит с такой остротой, как при БАС.[284]

Эти мутации ставят нас в тупик. Они означают, что супероксиддисмутаза убивает мотонейроны у человека, но предохраняет их у мушек. Почему? За последние десять лет загадка была разрешена примерно следующим образом. Супероксиддисмутаза – всего лишь первый шаг на пути ферментативной нейтрализации свободных радикалов. Она превращает свободный радикал аниона кислорода, O•2, в другую молекулу Н2О2, более известную как перекись водорода, о разрушительном воздействии которой на биологические ткани можно судить по ее активной роли в процессе химчистки и при окрашивании волос в классический убийственный платиновый цвет. Для нейтрализации перекиси водорода и превращения ее в воду нужен еще один фермент – каталаза. Возможно, несбалансированность в активности этих двух ферментов вызывает у людей, но не у мух, накопление перекиси водорода в нейронах, что и приводит к их гибели.