Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома - Несса Кэри

Еще один аспект — общий контроль генетической зоны, содержащей ПЛЛМД-ген. Между областью повторов и остальной частью хромосомы 4 находится область-изолятор (инсулятор). Белок 11-FINGER (мы с ним уже знакомы) связывается с инсулятором, обеспечивая иную картину эпигенетических модификаций в зоне ПЛЛМД по сравнению с соседними частями хромосомы.

Мало того, трехмерная структура этих областей хромосомы 4 также оказывает влияние на экспрессию ПЛЛМД-ретрогена. Почти наверняка именно сочетание всех перечисленных факторов приводит к той картине неполной атрофии мышц, которую наблюдают у больных ПЛЛМД.

Механизм, посредством которого при ПЛЛМД изменение в одной из областей мусорной ДНК приводит к болезни, являет собой ошеломляющий пример комплексных и многослойных взаимодействий различных элементов нашего генома. Он показывает, что нам не следует, размышляя о происходящем в наших клетках, представлять себе какие-то линейные пути и связи. Ведь речь идет о сложной системе взаимозависимых процессов. Рисунок 20.1 наглядно это демонстрирует. Теперь мы видим, почему так бессмысленны споры о том, какой компонент нашего генома является самым важным. Нарушение хотя бы какого-то его аспекта приводит к неким последствиям, одни из них окажутся серьезнее, чем другие, но все они действуют совместно.

Разумеется, это не значит, что среди миллиардов наших нуклеотидных пар решительно каждая обладает какой-то функцией. Возможно, некоторые действительно представляют собой бесполезный геномный мусор, тогда как другие области являются мусорными лишь в том смысле, что организм мог бы давно их выбросить, однако нашел им применение2.

Рис. 20.1. Лишь некоторые из взаимодействующих факторов, которые должны действовать совместно, чтобы создать сложнейший организм, то есть нас с вами.

Мы еще многого не знаем. В частности, мы пока не получили ответов на целый ряд вопросов, которые могут показаться очень простыми и прямолинейными. К примеру, мы не знаем, сколько же функциональных областей мусорной ДНК существует в клетке. Думаете, ответ дать легко? Взгляните-ка на рис. 20.2 и побыстрее ответьте: сколько квадратов на шахматной доске?

Рис. 20.2. Скорее отвечайте: сколько квадратов на шахматной доске?

Все неизменно выдают мгновенное инстинктивное «64». На самом деле квадратов 204, поскольку на доске можно выстраивать более крупные квадраты всевозможных размеров, основываясь на более очевидных для нас элементах — черных и белых клетках. С нашим геномом такая же история. Один и тот же отрезок ДНК может включать в себя кодирующий белки ген, длинные некодирующие РНК, малые РНК, антисмысловые РНК, сайты сплайсингового сигнала, нетранслируемые области, промоторы и энхансеры. Прибавьте к этому дополнительные слои — те воздействия, которые оказывает различие в ДНК-последовательностях разных людей; направленные и случайные эпигенетические модификации; изменчивые трехмерные взаимодействия. Плюс связывание с другими РНК и белками. И прибавьте еще те влияния, причиной которых является постоянно меняющаяся среда, где мы обитаем.

Устройство нашего генома невероятно сложно, а потому вряд ли стоит удивляться, что мы пока не разобрались во всех его особенностях. Невероятным триумфом можно считать уже то, что мы понимаем хотя бы что-то. Там, в темной геномной материи, всегда найдется нечто еще не изученное.

Глава 1

1. Информацию об этом заболевании и его генетике см. в: www. omim.org record #160900.

2. Подробнее см. в: http://ghr.nlm.nih.gov/condition/myotonic-dystrophy.

3. Подробнее см. в: http://www.ninds.nih.gov/disorders/friedre-ichs_ataxia/detail_friedreichs_ataxia.htm.

4. Подробнее см. в: http://ghr.nlm.nih.gov/condition/facioscapulo-humeral-muscular-dystrophy.

Глава 2

1. http://www.escapistmagazine.com/news/view/113307-Virtual-Typewriter-Monkeys-Pen-Complete-Works-of-Shakespeare-Almost.

2. Campuzano V, Montermini L, Molto MD, Pianese L. Cossée M, Cavalcanti F, Monros E, Rodius F, Duclos F, Monticelli A, Zara F, Caftizares J, Koutnikova H, Bidichandani SI, Gellera C, Brice A, Trouilles P, De Michele G, Filla A, De Frutos R, Palau F, Patel PI, Di Donato S, Mandel JL, Cocozza S, Koenig M, Pandolfo M. Friedreich’s ataxia: autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion. Science. 1996 Mar 8; 271(5254):1423-7.

3. Bidichandani SI, Ashizawa T, Patel PI. The GAA triplet-repeat expansion in Friedreich ataxia interferes with transcription and may be associated with an unusual DNA. Am J Hum Genet. 1998 Jan; 62(1 ):111-21.

4. Babcock M, de Silva D, Oaks R, Davis-Kaplan S, Jiralerspong S, Montermini L, Pandolfo M, Kaplan J. Regulation of mitochondrial iron accumulation by Yfh1p, a putative homolog of frataxin. Science. 1997 Jun 13; 276(5319): 1709-12.

5. Kremer EJ, Pritchard M, Lynch M, YuS, Holman K, Baker E, Warren ST, Schlessinger D, Sutherland GR, Richards RI. Mapping of DNA instability at the fragile X to a trinucleotide repeat sequence p (CCG) n. Science. 1991 Jun 21; 252(5013):1711-4

6. Verkerk AJ, Pieretti M, Sutcliffe JS, Fu YH, Kuhl DP, Pizzuti A, Reiner O, Richards S, Victoria MF, Zhang FP, et al. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome. Cell. 1991 May 31; 65(5):905 14.

7. Pieretti M, Zhang FP, Fu YH, Warren ST, Oostra BA, Caskey CT, Nelson DL. Absence of expression of the FMR-1 gene in fragile X syndrome. Cell. 1991 Aug 23;66(4):817-22.

8. Qin M, Kang J, Burlin TV, JiangC, Smith CB. Postadolescent changes in regional cerebral protein synthesis: an in vivo study in the FMR1 null mouse. J Neurosci. 2005 May 18;25(20):5087-95.

9. Цит. по: Echeverria GV, Cooper TA. RNA-binding proteins in microsatellite expansion disorders: mediators of RNA. Brain Res. 2012 Jun 26; 1462:100-11.

Глава 3

1. http://www.genome.gov/11006943.

2. Если не оговорено обратное, основная часть информации в этой главе почерпнута из номера Nature, вышедшего 15 февраля 2001 года и содержащего результаты, полученные консорциумом, работавшим при помощи государственного финансирования, и их анализ. Прежде всего следует сослаться на текст «Initial sequencing and analysis of the human genome», автором которого является международный консорциум «Геном человека» (International Human Genome Sequencing Consortium). Дополнительные комментарии можно найти в том же номере Nature.