ДНК. История генетической революции - Джеймс Д. Уотсон

О гомеотических мутациях известно, что они разрушают гены, кодирующие факторы транскрипции (генетические переключатели), – и эффект может быть катастрофическим. Мутация «антеннопедия» приводит к тому, что у мушки начинают расти лапки там, где должны расти усики. Две полностью сформированные ножки торчат у нее прямо из головы. Не менее странно выглядит мутация «двугрудости». Как правило, из одногогрудного сегмента у мушки растет пара крылышек, а из следующего сегмента по направлению от головы к хвостовой части выходят два маленьких отростка-стабилизатора, так называемые «жужжальца». У двугрудой мушки из сегмента для жужжалец ошибочно начинают расти крылышки, поэтому у мушки, которой нужно два крылышка, их оказывается четыре, причем вторая пара так же полностью сформирована, как и первая.

Если гены, регулирующие характеристики сегментов, работают правильно, то благодаря им в каждом членике тела оказываются органы, которые там и должны быть. На головном сегменте растут усики, на грудном – крылышки и лапки. Но при гомеотических мутациях характеристики члеников перепутаются. Таким образом, при антеннопедии головной сегмент «считает себя» грудным, и из него исправно растут лапки, а не усики. Тем не менее обратите внимание: хотя лапка и выросла не в том месте, это все равно совершенно полноценная лапка. Вывод: при антеннопедии затрагивается целая группа генов. В нормальном случае должна работать группа, формирующая усики, а при генетическом расстройстве срабатывает та, что формирует лапку, но координация в рамках самой этой группы не нарушается, пусть даже эти гены активируются не в том месте и не в то время. В данном случае, опять же, видно, как гены, расположенные на высоком уровне онтогенетической иерархии, контролируют судьбу многих и многих других генов, расположенных ниже. Любой библиограф вам подтвердит, что иерархическая организация упрощает хранение и поиск информации. В такой каскадной структуре изменения в группе из считаных генов могут повлечь далеко идущие последствия.

Выше в этой главе мы отмечали, какое удивительное сходство сохранилось в процессе эволюции между генами мух и мышей. Совершенно неудивительно, что Hox-гены, ответственные за план строения тела у мушек и сохранившиеся исключительно хорошо, управляют формированием тела и у человека. У нас 39 Hox-генов, распределенных по четырем генетическим кластерам в разных хромосомах. При возникновении мутаций как минимум в десяти из этих генов проявляются пороки формирования конечностей и другие расстройства развития – от полидактилии (появление лишнего пальца на руке или на ноге) до нарушений в развитии ствола мозга и гениталий. В 1998 году педиатр из Сиэтла Майкл Каннингем описал случай с маленькой девочкой, страдавшей редким синдромом, при котором ухо напоминает по форме вопросительный знак. Синдром известен не только из-за характерного вида ушей, но и из-за того, что нижняя челюсть у больной морфологически совершенно не отличалась от верхней. Пятнадцать лет спустя ученые описали мутации в паре генов, провоцирующих такое расстройство, причем оба они расположены в иерархии выше Hox-гена.

Итак, мы вступили в новую эпоху исчерпывающего понимания биологии, чему поспособствовал невозможный ранее проект «Геном человека». Любопытно, что теперь, оказавшись непосредственно на переднем крае следующего научного фронтира (теперь речь идет о генетике развития), мы вновь вернулись к старым добрым дрозофилам. Пока у нас нет другого пути, кроме как назад в будущее, поскольку, даже имея в распоряжении весь геном человека, мы по-прежнему не представляем себе программ и подсказок, согласно которым выполняются действующие в нем инструкции. В конце концов, мы должны понять сценарий человеческой жизни в таких же подробностях, в каких знаем сценарий жизни дрозофилы. Будет разработано полное описание закономерностей экспрессии человеческих генов (транскриптома), получен подробный каталог действий всех белков (протеома). Перед нами во всей красе и сложности предстанут чертежи каждого из нас, и мы поймем, как действует каждая из бесчисленных молекул нашего организма.

Но ученые, написав такую картину, на этом не остановятся. Они уже собираются ее переписывать и готовят вставки. Международный консорциум под руководством Джефа Бёке из Нью-Йоркского университета уже движется к созданию синтетического генома дрожжей – это прелюдия к написанию человеческого генома с чистого листа. Исследователи, не готовые удовлетвориться вентеровским брендом «синтетическая геномика» и мощными инновационными инструментами редактирования генов, такими как CRISPR (см. главу 12), уже достраивают сам генетический алфавит. Ученые из Скриппсовского исследовательского института в Сан-Диего под руководством Флойда Ромсберга успешно внедрили пару синтетических оснований (творчески названных X и Y) в геном бактерии E. сoli, одним мановением руки увеличив генетический алфавит на 50 %. Стивен Беннер с коллегами достигли в своей лаборатории схожего успеха через пятьдесят лет после того, как впервые стали вычерчивать искусственные нуклеотиды в блокноте. Беннер свои вставные элементы ДНК называет P и Z. Ромсберг говорит: «Дело даже не в том, что я якобы считаю, что жизнь нуждается в более разнообразной генетической информации, а в том, чему мы можем научиться на этом опыте, какие лекарства можем разработать, чтобы расширить возможности клеток». В соответствии с веянием времени он основал компанию, занятую синтезом искусственной ДНК, которая поведет эволюцию на новую, неизведанную территорию.

На фото: барбекю в каменном веке и в наши дни. Сверху – художественная реконструкция стоянки неандертальцев, существовавшей в Восточной Европе около 35 тысяч лет тому назад. Снизу – аналогичная сцена из сравнительно недавнего прошлого. Намного ли мы отличаемся от неандертальцев? Сегодня в связи с проведенными исследованиями наши знания о ДНК неандертальцев, фрагменты которой сохранились в геноме у многих из нас, значительно расширены

В августе 1856 года немецкие рудокопы, взрывая известняковую породу в долине Неандерталь близ Дюссельдорфа, обнаружили фрагмент скелета. Сначала им показалось, что это кости вымершего медведя, часто встречающиеся в пещерах, но местный школьный учитель догадался, что кости принадлежат существу, гораздо более похожему на человека. Однако попытка точно определить, чьи же это кости, вызвала серьезные споры. Особенно загадочно выглядели толстые надбровные дуги на черепе. Высказывали даже такую дикую версию: якобы кости принадлежали раненому всаднику-казаку, который, оказавшись в этом районе в годы наполеоновских войн, заполз в пещеру и умер. Этим фактом нелепость теории не ограничивалась: якобы из-за суровых условий существования бедняга-казак испытывал хронические боли и постоянно хмурился, поэтому у него и сформировались такие рельефные надбровные дуги. В 1863 году, в самый разгар споров о происхождении человека, вызванных публикацией дарвиновской работы «О происхождении видов» (она вышла четырьмя годами ранее), существу, которому принадлежали неандертальские кости, присвоили научное название: Homo neanderthalensis. Его кости были костями человека, похожего на Homo sapiens, но явно принадлежавшего к самостоятельному виду.