Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности - Несса Кэри

Рис. 14.2. Химическое строение ингибитора гистондеацетилазы САГК и 10ГДК, соединения, обнаруженного в маточном молочке.С — углерод; Н — водород; N — азот; О — кислород. Для упрощения схемы некоторые атомы углерода намеренно не показаны, но они присутствуют в местах соединений двумя линиями.

Две структуры, разумеется, не идентичны, однако кое в чем они очень похожи. Каждая из них обладает длинной цепочкой атомов углерода (участок, отдаленно напоминающий профиль спины крокодила), и правые части каждого соединения также выглядят весьма похоже. Марк Бедфорд с коллегами выдвинули гипотезу, что 10ГДК может быть ингибитором гистондеацетилаз. Они провели ряд экспериментов в пробирках и на клетках, в результате которых выяснилось, что их предположение было верным. А это значит, что нам теперь известно, что одно из основных соединений, обнаруженных в маточном молочке, подавляет главные эпигенетические ферменты[268].

Забывчивая пчела и гибкий инструментарий

Эпигенетика влияет отнюдь не только на то, станут ли личинки рабочими пчелами или матками. Ришард Малешка также установил, что метилирование ДНК играет заметную роль в том, как медоносные пчелы обрабатывают сведения, хранящиеся в памяти. Когда медоносные пчелы обнаруживают достойный источник пыльцы или нектара, они летят обратно в улей и сообщают другим членам колонии, в каком направлении те смогут найти богатые запасы пищи.

Из этого мы можем сделать очень важный вывод относительно медоносных пчел — они способны запоминать информацию. Они вынуждены пользоваться памятью, поскольку в противном случае не смогли бы сообщить другим пчелам о местонахождении источников питания. Разумеется, в не меньшей степени важно и то, что пчелы способны забывать информацию и заменять ее новыми сведениями. Нет никакого смысла посылать своих соплеменниц к роскошному кусту чертополоха, который был в цвету на прошлой неделе, но к настоящему моменту уже пошел на корм встретившему его ослу. Пчелам необходимо уметь забывать о потерявшем свою актуальность чертополохе и запоминать координаты только что обнаруженной ими лаванды.

На самом деле можно научить пчел реагировать на определенные раздражители, связанные с пищей. Доктор Малешка с коллегами показал, что когда пчелы подвергаются такого рода тренировкам, то уровни белка Dnmt3 повышаются в тех участках головного мозга медоносных пчел, которые важны для обучения. Если пчелам давать препараты, подавляющие белок Dnmt3, эти соединения изменяют способы, с помощью которых пчелы сохраняют воспоминания, как и скорость, с которой воспоминания утрачиваются[269].

Хотя нам известно, что метилирование ДНК имеет большое значение для памяти медоносных пчел, мы не знаем наверняка, как оно действует. Причина этого в том, что пока не до конца ясно, какие именно гены становятся метилированными, когда медоносные пчелы обучаются и приобретают новые воспоминания.

Так что на настоящий момент мы склонны считать, что медоносные пчелы и высшие организмы, в том числе и мы, и наши млекопитающие родственники, используют метилирование ДНК одинаковым образом. Абсолютно справедливо мнение, что изменения в метилировании ДНК связаны с изменением процессов развития как у человека, так и у медоносных пчел. Также верно и то, что и млекопитающие, и медоносные пчелы пользуются метилированием ДНК в головном мозге в процессе обработки хранящейся в памяти информации.

Но, как это ни странно, медоносные пчелы и млекопитающие используют метилирование ДНК совершенно разными способами. В наборе инструментов плотника есть пила, с помощью которой он может изготовить книжный шкаф. В инструментарии хирурга-ортопеда тоже есть пила, которой он может ампутировать ногу. Иногда одни и те же инструменты могут применяться совершенно различными образами. Млекопитающие и медоносные пчелы пользуются метилированием ДНК как инструментом, но в процессе эволюции они привыкли использовать этот инструмент по-разному.

Когда млекопитающие метилируют ДНК, то мишенями этого процесса обычно являются области промоторов генов, а не те участки, которые кодируют аминокислоты. Млекопитающие также метилируют повторяющиеся элементы ДНК и транспозоны, в чем мы убедились в главе 5, рассматривая работу Эммы Уайтло. Метилирование ДНК у млекопитающих связано, главным образом, с подавлением экспрессии генов и таких опасных элементов как транспозоны, которые в противном случае могли бы стать источником проблем для нашего генома.

Медоносные пчелы пользуются метилированием ДНК совершенно иначе. Они не метилируют повторяющиеся участки или транспозоны, так что, очевидно, они располагают другими способами контроля этих потенциально опасных элементов. Они метилируют мотивы CpG на участках генов, которые кодируют аминокислоты, а не на областях промоторов генов. Медоносные пчелы не пользуются метилированием ДНК для репрессии генов. У них метилирование ДНК присутствует на генах, которые экспрессируются во всех тканях, а также на генах, которые обычно экспрессируются многими другими видами насекомых. Метилирование ДНК у них действует как механизм тонкой настройки тканей медоносной пчелы. Он регулирует активность генов, чуть повышая или понижая их «громкость», но не выступает в роли переключателя в позиции «включено-выключено»[270]. Схемы метилирования ДНК также жестко согласованы с контролем сплайсинга мРНК в тканях медоносных пчел. Однако нам по-прежнему неизвестно, как именно эта эпигенетическая модификация влияет на способы обработки пчелами информации[271].

Мы находимся только в самом начале пути, в течение которого нам предстоит расшифровать все тонкости эпигенетической регуляции у медоносных пчел. Так, в геноме медоносных пчел насчитывается до 10 000 000 островков CpG, но в каждом типе тканей метилированию подлежат только менее 1 процента из всех островков. К сожалению, столь низкая степень метилирования существенно затрудняет анализ результатов этой эпигенетической модификации. Последствия нокдауна гена Dnmt3 подсказывают нам, что метилирование ДНК крайне важно для развития медоносных пчел. Но, учитывая, что метилирование ДНК является для этого вида механизмом тонкой настройки, вполне вероятно, что нокдаун Dnmt3 приводит к ряду отдельных незначительных изменений в относительно большом количестве генов, а не к резким изменениям в нескольких генах. Такого рода слабые изменения наиболее сложно анализировать и исследовать экспериментально.