Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома - Несса Кэри

Поскольку у старшего и среднего поколения соответствующие болезни возникают лишь в сравнительно позднем возрасте, внук может заболеть еще до того, как у его отца и деда проявятся опасные симптомы, и терапевт будет испытывать трудности при выявлении генетического заболевания в данном семействе. К тому же при более острой и менее острой форме болезни симптомы порой различны.

Эта странная картина, когда у старшего поколения симптомы проявляются слабее и в более позднем возрасте, чем у младшего поколения, чем-то напоминает характер наследования миотонической дистрофии, о котором мы говорили в главе 1. Речь идет о весьма необычном генетическом феномене, и поразительно, что в двух его самых ярких и отчетливых проявлениях эффект, в конечном счете, вызван изменением длины фрагмента мусорной ДНК.

Напрашивается вопрос: почему клетки некоторых тканей подвержены укорачиванию теломер больше других? Пока это не совсем ясно, однако появляются некоторые любопытные модели. Вероятно, активно размножающиеся клетки сильнее рискуют получить дефекты, приводящие к укорачиванию теломер. Классический пример — популяция стволовых клеток крови (мы уже обсуждали это выше). Если эти клетки испытывают трудности с поддержанием нужной длины теломер, то популяция стволовых клеток в конце концов истощится.

Похоже, это объяснение вполне подходит для апластической анемии. Но не для пневмофиброза. Ткань легких реплицируется довольно медленно, однако пневмофиброз распространен среди страдающих теломерными дефектами. Возможно, в клетках легких воздействия укороченных теломер сопряжены с другими факторами, влияющими на геном и функционирование клеток. Клетки эти развиваются сравнительно медленно, поэтому и соответствующие процессы идут не так уж быстро. Возможно, именно поэтому легочные симптомы обычно возникают позже, чем те, причиной которых становятся проблемы со стволовыми клетками крови.

Наши легкие при каждом вдохе подвергаются риску воздействия потенциально опасных веществ. Поэтому неудивительно, что они так отчаянно стараются выносить бремя дефектных теломер. Один из наиболее распространенных источников опасных вдыхаемых соединений — табак. Влияние курения на здоровье человека в мировом масштабе колоссально. По оценкам Всемирной организации здравоохранения около 6 миллионов человек ежегодно умирают из-за курения, причем полмиллиона из них — от воздействия курения вторичного25.

Ученые экспериментально исследовали влияние сигаретного дыма на организм. Они вырастили генетически модифицированных мышей с укороченными теломерами и затем подвергли самых разных мышей воздействию сигаретного дыма26. Результаты показаны на рис. 5.2. По сути, пневмофиброз развивался лишь у зверьков с укороченными теломерами, подвергавшихся воздействию табачного дыма.

Рис. 5.2. Для возникновения пневмофиброза у мышей требуется одновременное действие двух факторов: генетического дефекта и негативного влияния окружающей среды. У мышей с укороченными теломерами, не подвергающихся воздействию табачного дыма, пневмофиброз не развивается, как и у мышей с нормальными теломерами, которых подвергали воздействию дыма. Однако у мышей с укороченными теломерами, еще и подвергавшихся воздействию дыма, все-таки возникало это заболевание.

Разумеется, курение — не единственный фактор, влияющий на состояние здоровья человека, хотя отказ от курения — вероятно, самое разумное, что вы можете сделать для своего здоровья. Однако главный фактор, влияющий на здоровье жителей богатых стран, — это сам по себе возраст. Но так было не всегда. Нынешним положение вещей стало после того, как мы достигли впечатляющего прогресса — медицинского, фармакологического, социального, технологического — в борьбе с тем, что раньше обеспечивало нам преждевременную могилу, со всеми этими старомодными штуками вроде инфекционных заболеваний, младенческой смертности, недоедания.

Основным фактором риска развития хронических заболеваний сейчас является старение. Это большая проблема. По оценкам специалистов, к 2025 году на Земле будут проживать свыше 1,2 млрд человек старше 60 лет27. Заболеваемость онкологическими недугами резко увеличивается после 40 лет. Если вы доживете до 80, у вас с 50%-ной вероятностью разовьется какой-то тип рака. Примерно такова же вероятность развития у вас какого-то сердечно-сосудистого заболевания, если вам больше 65 и вы живете в США28. Есть и масса других статистических данных, рисующих столь же безотрадную картину. Но зачем нагонять на себя тоску? Все-таки приведу еще один факт: британский Королевский психиатрический колледж объявил, что примерно 3% людей старше 65 лет страдают от клинической депрессии, а у каждого шестого человека такого возраста — симптомы менее острой депрессии, заметные для окружающих29.

Впрочем, все мы знаем, что два человека одного и того же возраста могут сильно отличаться друг от друга по состоянию здоровья. Стив Джобс, один из основателей компании Apple, умер от рака в 56 лет. Фауджа Сингх пробежал свой первый марафон в 89 лет, а свой последний на данный момент — в 101 год (нет-нет, это был не один и тот же марафон). Мы еще далеко не всё знаем о том, какие факторы контролируют продолжительность жизни. Похоже, это почти всегда некая комбинация генетики, среды и простого везения. Но мы твердо уверены в одном: примитивный подсчет количества прожитых лет дает в таких случаях лишь весьма неполную картину.

Мы начинаем осознавать, что теломеры могут служить довольно сложными молекулярными часами. На скорость укорачивания теломер могут оказывать влияние факторы среды. А значит, теломеры можно использовать не только как хронологические маркеры, но и как вехи здоровых лет, прожитых человеком. Получаемые данные пока носят предварительный характер. Результаты не всегда согласуются друг с другом. Отчасти это происходит из-за того, что регулярное корректное измерение теломер не так-то просто осуществлять (мы уже говорили об этом). Обычно мы измеряем их в клетках, до которых нам легко добраться. Как правило, это белые кровяные тельца (лейкоциты), а это не всегда самый подходящий тип клеток для исследования. Но несмотря на все оговорки, уже сейчас ученые начали получать довольно интригующие данные.

Вернемся к нашему старому врагу — табаку. В рамках одного из исследований проанализировали длину теломер в лейкоцитах более чем 1000 женщин. Обнаружилось, что у курящих теломеры короче, причем скорость их укорачивания увеличивается примерно на 18% за каждый год курения. По подсчетам исследователей, ежедневное выкуривание 20 сигарет в течение 40 лет эквивалентно потере почти 7,5 лет «теломерной жизни»30.

Исследование уровня смертности среди людей старше 60 лет, проведенное в 2003 году, показало, что у обладателей самых коротких теломер уровень смертности выше всего (во всяком случае, так утверждают авторы работы)31. Похоже, основной вклад здесь вносит смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты подтверждает проведенное позже и более масштабное исследование, в ходе которого изучалась другая выборка пожилых людей32. Исследование представителей сообщества ашкеназов ста лет и старше показало, что более длинные теломеры сопутствуют меньшему проявлению симптомов старческих болезней и более впечатляющим когнитивным функциям по сравнению с людьми столь же преклонного возраста, обладающими более короткими теломерами33.