Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома - Несса Кэри

Во всех этих рассуждениях недостает одного звена. Откуда CENP-A знает, к какой области мусорной ДНК цепляться? Мы ведь постоянно хотим выяснить, с чего начинается тот или иной процесс. Но такой ход мысли в данном случае неизбежно заведет нас в тупик. Давайте обратимся к творчеству писателя и либреттиста Оскара Хаммерстайна. Главные герои его знаменитой пьесы «Звуки музыки» капитан фон Трапп и Мария поют: «Из ничего не выйдет ничего. И не надейтесь»16.

Они совершенно правы.

Сама по себе ДНК человека («голая» ДНК) — молекула абсолютно нефункциональная. Иными словами, она ничего не делает. И уж явно не в состоянии управлять производством нового человеческого существа. Ей нужна масса дополнительной информации (например, из гистонов и их модификаций). Кроме того, ей нужно находиться внутри функционирующей клетки. Когда продублированные хромосомы разделяются и затем растаскиваются на противоположные края клетки, каждая из них несет на себе некоторые гистонные октамеры, занимающие нужное положение и имеющие нужные модификации. Таких октамеров вполне достаточно, чтобы они стали исходной областью, на основе которой в дочерних клетках будет воссоздаваться полная картина гистонов и их модификаций. Это касается не только стандартных гистонных октамеров, но и CENP-A-содержащих. Так передаются инструкции о том, где должны формироваться центромеры. Для этих «нестандартных» октамеров участки белка CENP-A, отличающиеся по аминокислотному составу от стандартных гистонов, играют важную роль в привлечении необходимых белков17.

Эта информация, хранящаяся в виде химических модификаций, остается неизменной даже при создании яйцеклеток и сперматозоидов18. Октамеры, содержащие CENP-A, остаются на прежнем месте, когда яйцеклетка и сперматозоид сливаются, образуя единую клетку, которая в конечном счете породит все триллионы клеток тела нового человека. Наши центромеры передавались из поколения в поколение на протяжении всей эволюции человека — и задолго до этого, через наших дальних эволюционных предков. При этом главным фактором являлось положение белков, а не конкретная ДНК-последовательность, к которой они прикреплялись.

Существуют препараты, нарушающие работу веретена деления, которое растаскивает продублированные хромосомы на противоположные края клеток. Веретено деления состоит из большого количества белков, и они сходятся друг с другом лишь в тот момент, когда клетка готова к растаскиванию реплицированных хромосом. Препарат паклитаксел делает веретено деления чересчур стабильным, так что этот комплекс белков не может распасться, когда он больше не нужен19.

Почему это плохо для клетки? Представим себе пожарную машину с раздвижной лестницей. Отлично, когда лестница раздвигается, помогая вызволить людей с верхних этажей горящего здания. Но если пожарная команда не сложит лестницу после пожара и так и поедет с места катастрофы, на дороге наверняка случатся большие неприятности. То же самое происходит и с клетками, обработанными паклитакселом. Клеточные системы поймут, что веретено деления не прошло должной деактивации. Это станет причиной разрушения клетки. В Великобритании паклитаксел разрешено применять при лечении различных онкологических заболеваний, в том числе немелкоклеточного рака легких, рака груди, рака яичников20.

Используя препарат, мешающий клеткам делиться, можно уничтожать раковые клетки быстрее, чем здоровые (которые размножаются медленнее). Но мы знаем, что аномальное разделение хромосом само по себе является признаком многих форм рака.

Если разделение хромосом пойдет неправильно, одна дочерняя клетка может унаследовать и «исходную» хромосому, и ее дубликат. Другая же «дочка» не получит в наследство никаких хромосом. Иными словами, первая дочерняя клетка получит лишнюю хромосому, а у второй будет на одну меньше, чем нужно. Такая ситуация, когда количество хромосом не то, какое следует, называется анеуплоидией. Термин построен на основе греческих слов, означающих «не», «хороший» и «кратный» (в словах типа «двукратный», «трехкратный» и т.п.). Иными словами, анеуплоидия — несбалансированное геномное состояние.

Как ни удивительно, около 90% плотных (солидных) опухолей содержат анеуплоидные клетки, то есть клетки с «неправильным» числом хромосом21. Картина анеуплоидии может оказаться весьма запутанной. Вероятно, если процесс разделения хромосом идет не так, как надо, работает фактор случайности. В единичной раковой клетке может находиться четыре копии одной хромосомы, две копии другой и одна копия третьей — или же какая-то иная хромосомная комбинация. Из-за такой вариативности очень трудно определить, является ли сама анеуплоидия первопричиной ракового процесса. Может быть, она служит лишь невинным маркером, как бы указывающим на раковый характер клетки? Вероятно, тут имеет место целый спектр вариантов, поскольку количество аномальных хромосом и их распределение во многом случайны. В некоторых раковых клетках могут появляться хромосомные комбинации, побуждающие клетку делиться быстрее. В других существуют комбинации, оказывающие противоположное действие или даже запускающие систему самоубийства раковой клетки. А в некоторых клетках комбинация хромосом может оказаться совершенно нейтральной, то есть вообще не производить никакого воздействия22.

Примечательный факт: по-видимому, анеуплоидия имеет место и в некоторых нормальных клетках. Сообщалось, что целых 10% клеток в мозгу мышей и людей, возможно, анеуплоидны23. В процессе развития организма доля «неправильных» клеток еще вырастает (до 30%), но многие из них уничтожаются24. Насколько мы можем судить, остальные анеуплоидные клетки мозга активно функционируют26. Не совсем понятно, зачем нам эти мозговые клетки с неправильным количеством хромосом. Сообщалось о похожей анеуплоидии в печени человека26. Роль печеночной анеуплоидии тоже пока не ясна.

В случаях, описанных выше, анеуплоидия возникала уже после того, как появлялась основная часть клеток организма. Она проявлялась при делении клеток, создающих новые клетки (пусть иногда и раковые). Эффект таких неполадок в разделении хромосом, судя по всему, незначителен (возможно, его и вовсе нет). Вероятно, причина в том, что одновременно существует масса нормальных клеток, компенсирующих такой дефект.

Совершенно иная ситуация складывается при формировании гамет (яйцеклеток или сперматозоидов). Если при этом пара хромосом не сумеет разделиться как надо, одна из получившихся гамет обзаведется лишней копией хромосомы, а другая получит на одну хромосому меньше, чем полагается. Допустим, это происходит при формировании яйцеклеток, и хромосома 21 отделяется неправильно. Тогда у одной из получившихся яйцеклеток окажется две копии хромосомы 21, а у другой яйцеклетки — ни одной.

Если яйцеклетка, у которой нет хромосомы 21, затем окажется оплодотворенной, у получившегося эмбриона будет лишь одна копия хромосомы 21, и он очень скоро погибнет. Но если произойдет оплодотворение яйцеклетки, содержащей две копии хромосомы 21, у получившегося эмбриона будет три копии этой хромосомы. Риск выкидыша для таких эмбрионов выше, чем для нормальных, однако многие из них проходят все стадии развития, и в результате на свет появляется ребенок.