Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями - Чарльз Грабер

Антитела первоначально называли «антитоксинами», потому что считалось, что они нейтрализуют токсины в крови, словно маленькие, специально подобранные антидоты, которые точно соответствуют ядовитым молекулам болезней и нейтрализуют их одну за другой.

B-лимфоциты (и T-лимфоциты) должны быть готовы распознавать любые «не свои» клетки. Они могут это сделать, потому что «не свои», чужеродные или больные клетки отличаются от нормальных клеток организма, по крайней мере, в глазах разборчивой иммунной системы. Разница в буквальном смысле внешняя – у клеток по-разному выглядят поверхности. Оболочка чужеродных или больных клеток содержит неизвестные белки. Молекулярная отметка – самая характерная черта «плохой» клетки. Эти характерные наборы чужеродных белков на поверхности «не своих» клеток называют антигенами.

B-лимфоциты вырабатывают антитела, способные распознавать антигенные наборы даже неизвестных угроз с помощью изобретательного рандомизированного генетического процесса, который позволяет создать более 100 миллионов различных антител. Подобного разнообразия достаточно, чтобы гарантировать, что хотя бы одно из них совпадет с одним из многих миллионов возможных сочетаний белков в чужеродном антигене. Каждый B-лимфоцит производит антитела, которые подходят для какого-нибудь случайного антигена. Это что-то типа лотереи для узнавания случайных незнакомцев. Каждая потенциальная комбинация обрабатывается той или иной B-клеткой. Чтобы запустить иммунный ответ, достаточно, чтобы всего одно антитело распознало чужеродный антиген.

Вот как это работает.

В вашей кровеносной системе, по некоторым оценкам, курсирует примерно 3 миллиарда B-лимфоцитов. Каждый из них покрыт липкими антителами, предназначенными для распознавания антигенов болезней, с которыми они, скорее всего, никогда не встретятся (и которые, возможно, вообще не существуют)5. B-лимфоциты проводят свои короткие жизни, плавая в крови, – если им не повезет и они не встретят уникальный антиген, соответствующий незнакомому патогену (бактерии, вирусу, грибку, паразиту).

Если антиген, который они встретят, точно соответствует уникальным антигенным рецепторам конкретных антител B-лимфоцита (поверхность B-лимфоцитов утыкана ими так же плотно, как ежик иголками), этот лимфоцит начинает работать, порождая собственные клоны – дочерние клетки с тем же «правильным» антителом.

За двенадцать часов этот B-лимфоцит может выработать двадцать тысяч клонированных копий, и этот процесс продолжается целую неделю. Каждый новый боец этой армии клонов тоже представляет собой «фабрику», вырабатывающую антитела против болезнетворной клетки.

А потом настает время атаковать. Антитела вылетают с поверхности B-лимфоцита подобно липким самонаводящимся ракетам, по две тысячи штук в секунду. У каждой «ракеты»-антитела лишь одна цель: уникальные «не свои» антигены на этих чужеродных клетках. Больше они не видят ничего. Антитела находят цель и прикрепляются к ней, словно репейник к собаке. Они не только мешают работе болезнетворной клетки, но еще и выполняют роль ярких неоновых вывесок, привлекающих внимание патрульных-макрофагов, которые всегда рады бесплатно съесть какого-нибудь чужака. Приблизившись, они тоже прилипают – антитела прочно скрепляют макрофагов с их обедом. А еще антитела, похоже, разжигают аппетит «маленьких мусорщиков природы (этот процесс называется «опсонизацией», от немецкого слова, означающего «подготовка к еде»). Чужеродные клетки сначала застревают, а потом их съедают.

Это фантастически элегантная и сложная система защиты, которая вырабатывает реакцию на новое заболевание примерно за неделю. Когда угроза проходит, большая часть армии клонированных B-лимфоцитов умирает, но небольшой отряд остается; он помнит, что произошло, и готов в любую минуту снова вступить в бой, если угроза вернется.

Это называется иммунитетом.

B– и T-лимфоциты выглядят почти неотличимо друг от друга под оптическим микроскопом (отчасти именно поэтому на протяжении большей части двадцатого века о T-лимфоцитах ничего не знали). Как и B-лимфоциты, T-лимфоциты распознают чужеродный антиген и создают армию клонов, чтобы сражаться с ним. Но T-клетки распознают и убивают больные клетки совсем иным образом.

* * *

Биологам в конце концов стало ясно, что все эти белые кровяные тельца, так похожие друг на друга под микроскопом, на самом деле не полностью одинаковы и работают тоже по-разному. В 1950-х годах было замечено, что некоторые небольшие лимфоциты (иммунные клетки) еще и иначе перемещаются по организму.

B-лимфоциты зарождались в костном мозге, некоторое время курсировали по кровеносной системе, а потом умирали. Но некоторые из этих B-подобных клеток, как оказалось, устраивали небольшое дополнительное путешествие в таинственную железу в форме бабочки, которая находится у людей за грудиной, – тимус; затем эти клетки возвращались из тимуса обратно в кровеносную систему. Что еще страннее, на выходе их было больше, чем на входе. Их было столько, что хватило бы четыре раза восполнить всю популяцию B-лимфоцитов, но при этом общее количество лимфоцитов в организме оставалось постоянным. Так куда же они девались? Тайну исчезающих лимфоцитов удалось раскрыть лишь в 1968 году, когда в рамках эксперимента их отследили и выяснили, что странные B-подобные клетки, которые появлялись в кровеносной системе из вилочковой железы, – те же самые, которые позже уходили обратно в нее. Причем многие из них, уходя в тимус, больше из него не появлялись. Эта странная железа словно вырабатывала их, перерабатывала и, может быть, даже модифицировала6.

Эксперименты показали, что лимфоциты, циркулировавшие через тимус, сильно отличаются от знакомых нам B-лимфоцитов. Эти клетки, похоже, выполняли уникальные функции для очень специфических аспектов иммунного ответа – например, отторжения органа после трансплантации.

Биологическая модель, в которой все лимфоциты считались B-клетками, вырабатывающимися в костном мозге, не сходилась с новыми наблюдениями. Возник логичный вопрос: существуют ли лимфоциты другого типа, которые вырабатываются тимусом? Белые кровяные тельца, задействованные в адаптивном иммунитете и при этом не являющиеся B-лимфоцитами? И если да, то как нам назвать эти клетки из вилочковой железы?

Вопрос оказался на удивление дискуссионным. Когда молодой ученый по имени Жак-Франсуа-Альбер-Пьер Миллер в 1968 году предположил на иммунологической конференции, что существует два различных типа лимфоцитов – B-лимфоциты из костного мозга, вырабатывающие антитела, и T-лимфоциты из тимуса, которые работают как-то по-другому, – ему при всех напомнили, что B и T — это первая и последняя буквы слова bullshit («фигня»)7.