Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей - Эдвин Кёрк

Ответ на этот вопрос предложила Мэри Лайон, занимавшаяся генетикой мышей. В 1940-е гг. под руководством Рональда Фишера она защитила в Кембридже диссертацию по генетическому картированию мыши[48]. После Второй мировой войны стала изучать хромосомы мышей, подвергшихся воздействию радиации, в рамках проекта по исследованию возможных последствий применения ядерного оружия для хромосом. В своем письме, опубликованном в журнале Nature в 1961 г., Лайон свела воедино ряд предыдущих наблюдений, в том числе закономерности окраса мышей с мутациями в X-хромосоме[49] и тот факт, что мыши, обладавшие только одной X-хромосомой, были явно нормальными самками. Она пришла к заключению, что на ранней стадии эмбрионального развития одна из двух копий X-хромосомы в каждой клетке у самки млекопитающего отключается — инактивируется, а вторая остается активной. Если у самки мыши на одной из двух копий X-хромосомы мутантный ген окраски шерсти, а на другой — нормальный[50], то есть «дикого типа», можно ожидать в точности того, что уже наблюдали как минимум у шести разных типов мышей: пятнистую расцветку — комбинацию нормального и мутантного окраса. Волосяные луковицы, в которых активен нормальный ген, дают шерсть одного цвета, а те, в которых мутантный ген, — другого.

Идея Лайон стала «гипотезой Лайон», а процесс получил название «лайонизация»[51] (хотя ныне он чаще упоминается под прозаическим названием «инактивация X-хромосомы»). Абсолютно все предсказания Лайон в отношении биологических механизмов, лежащих в его основе, оказались верными. Лайон догадывалась, что ее гипотеза может иметь значение и для генетики человека, но в то время о человеческих заболеваниях, связанных с X-хромосомой, мало что знали. Теперь таких заболеваний известно множество. Хотя у мужчин они часто проявляются в тяжелой форме, на женщинах иногда не сказываются вовсе; или же их проявления могут быть мозаичными, будь то кожа или другие ткани. Одна из крайностей — столь тяжелые дефекты, что мальчики с ними рождаются крайне редко или даже вообще не рождаются, ведь для выживания нужна одна работающая копия X-хромосомы.

На X-хромосоме есть два участка, не подверженных инактивации, они включаются в обеих копиях X-хромосомы у женщины и имеют точные соответствия на Y-хромосоме. Эти псевдоаутосомные участки (название связано с тем, что они ведут себя так, словно располагаются на аутосомах, то есть неполовых хромосомах) находятся на концах хромосом и необходимы для нормального поведения половых хромосом при клеточном делении в ходе образования мужской спермы. Они не так уж велики: PAR1 на конце короткого плеча X и Y-хромосом содержит 16 генов, а PAR2[52] на противоположном конце хромосом — вообще всего три. Но это не значит, что они не имеют значения.

Если бы гены PAR всего лишь заполняли концы хромосом, вероятно, не имело бы большого значения, сколько у вас X-хромосом, потому что лишние копии отключались бы. Также не имело бы значения, будь у вас всего одна X-хромосома. Вероятно, ни на что особо не повлияли бы и лишние копии Y-хромосомы.

Однако, как выясняется, наличие лишней половой хромосомы не совсем безобидно. Женщины с дополнительной X-хромосомой, у которых кариотип 47, XXX, обычно выделяются среди своей родни высоким ростом, но в остальном здоровы, без каких-либо медицинских отклонений. Можно запросто прожить всю жизнь с XXX, не зная об этом да и не нуждаясь в таком знании. В то же время сейчас известно, что по сравнению с обладательницами двух X-хромосом женщины с ХХХ обычно испытывают трудности с учебой, у них чаще бывают проблемы с поведением в детстве и даже аутизм. Лишняя Y-хромосома (XYY), по-видимому, вызывает те же последствия: большинство таких мужчин ведут нормальный образ жизни, не зная о своей лишней хромосоме. Вариант XXY с большей вероятностью вызовет заметные проблемы — с этим кариотипом связан синдром Клайнфельтера, при котором у мальчиков и мужчин вырабатывается недостаточно тестостерона, они хуже учатся и не способны иметь детей. Часть проблем снимает терапия тестостероном. Чем больше в этой мешанине лишних хромосом (скажем, 48, XXXY, или 49, XXXXY), тем хуже обстоят дела, как вы, наверное, уже догадались.

Хотя все эти заболевания были описаны еще несколько десятилетий назад, мы не располагаем достаточно надежной информацией о них, и главная причина здесь то, каким образом у людей диагностируют хромосомные нарушения. Если вы отлично себя чувствуете, никто и не подумает пересчитывать ваши хромосомы. А значит, выборка людей, которые обследуются, не отражает эту группу в целом — она сдвинута в сторону более тяжелых проявлений симптомов. Этот так называемый эффект смещенной выборки — бич всех исследователей, изучающих заболевания, которые могут иметь как легкую, так и тяжелую форму.

В 1960–1970-е гг. несколько раз проводились исследования в тюрьмах, в результате которых, казалось, было выявлено, что у мужчин с кариотипом XYY больше вероятность получить реальный срок; гипотеза, что лишняя хромосома повышает агрессивность, а с ней и вероятность оказаться в тюрьме, поддерживалась десятилетиями. Еще в 2006 г. вопрос оставался настолько неоднозначным, что группа датских ученых провела обширное исследование. Результатом его стал вывод, что у мужчин с кариотипом XYY или XXY действительно чаще встречаются судимости за уголовные преступления, но… этот эффект практически полностью исчезает, если сделать поправку на бедность, которая сама по себе коррелирует с большей вероятностью оказаться на скамье подсудимых. А поскольку они изучали только тех мужчин, о которых было известно, что у них имеется лишняя половая хромосома, и поскольку эти люди проходили генетическое тестирование по определенным причинам, то, скорее всего, ошибки выборки достаточно, чтобы объяснить повышенную вероятность судимости, которая все еще оставалось после поправки на бедность.

Было проведено несколько исследований, в ходе которых большое число детей обследовалось на наличие дополнительных хромосом, а затем отслеживалась дальнейшая судьба тех, у кого оказалось нестандартное количество половых хромосом — поистине героическое предприятие, учитывая, сколько лет надо ждать, чтобы достоверно выяснить, что произойдет с этими людьми. Как и следовало ожидать, проблемы у этих групп в среднем оказались гораздо менее серьезными, чем у тех людей, которые узнали свой диагноз лишь потому, что врач заподозрил у них проблему, обусловленную хромосомным нарушением.