Сигнальные пути - Мария Кондратова

Чтобы описать превращение всеобъемлющей зиготы в специализированные клеточные типы, английский биолог Конрад Уоддингтон еще в 1942 году предложил метафору – «эпигенетический ландшафт».

Представь себе шарик, который находится на вершине горы и начинает катиться вниз. Изначально он может оказаться в любой точке подножия, но чем дальше, тем больше сокращается число возможных траекторий и в конце концов остается единственный возможный путь. Выбор траектории клеточной дифференциации направляется теми самыми сигнальными молекулами ближайшего окружения, о которых я писала тебе раньше. Окружающая среда формирует клетку, так же как и человека. Марксизм определяет личность, как точку пересечения общественных отношений, современная психология – как точку пересечения отношений социальных. На молекулярном уровне все эти определения справедливы и для клетки.

Одна из самых интригующих черт биологического развития – его однонаправленность. Историй, подобных истории Бенджамина Баттона, который рождается стариком и постепенно превращается в младенца, в реальности не наблюдается. Мы настолько привыкли к данному обстоятельству, что редко задаемся вопросом – а почему, собственно, все происходит именно так? Гора и шарик – прекрасная метафора, но она оставляет открытым вопрос о том, какая именно сила или силы в клеточном мире явлются аналогом всемирного тяготения? Почему нормальная мышечная клетка не способна «откатиться» назад и превратиться, в клетку печени или кожи? Догадка Уоддингтона об эпигенетическом ландшафте, накладывающем ограничение на практически безграничное «самовыражение» генома, представляется тем более впечатляющей, что в момент, когда он ее сформулировал, ничего еще толком не было известно о молекулярной природе генетической информации, не говоря уже о более тонких механизмах, регулирующих ее реализацию. Сегодня мы знаем об этом больше.

Знаем, что в каждой клетке существует система эпигенетической (привет Уоддингтону!) регуляции, определяющая, какие именно гены будут в ней активны. Если говорить о геноме как о тексте, то здесь будет уместна аналогия не с бумажной книгой, а с электронным документом. Генетический «текст», состоящий из молекул ДНК, во всех клетках организма один и тот же, а вот «эпигенетическая разметка» разная, и в результате каждая клетка может «прочитать» и реализовать лишь часть этой информции. Специальные молекулярные метки на самой ДНК и на белках гистонах, наматываясь на которые она упаковывается в компактные структуры, определяют, какие из генов будут активны, а какие – нет. Эта «разметка» меняется в ходе развития клетки, суммируя накопленный ею опыт. Естественная среда любой клетки поддерживает статус кво, но, взяв мышечную клетку и поместив ее в среду с сигнальными молекулами для активации печеночных генов, превратить ее в клетку печени не получится. Да, физически эти гены присутствуют в обоих клетках, но в мышечных клетках они уже закрыты от считывания «эпигенетическими паролями» и эту защиту не так-то просто снять.

Так, люди, эмигрировавшие в зрелом возрасте в другую страну, до конца жизни сохраняют прежние язык, культуру и национальный менталитет, в то время как подростки стремительно ассимилируются в новом окружении. Так, детям бывает противно то, что родителям свято… «Эпигенетические метки» личности, опыт, запечатленный в миллионах нервных связей, пристрастия, вкусы, предрассудки не так-то просто изменить, даже имея на то желание и волю. Казалось, уже совсем заделался безродным космополитом, а почуешь запах соленого огурца или услышишь дурацкую песенку из детства, и сердце начинает колотиться с бессмысленным и сильным волнением.

В деревне в Провансе я видела старый дом, рядом с которым прежде росло дерево или, может быть, виноградная лоза. На старой штукатурке сохранились отпечатки ветвей. Следы остались, хотя само это дерево давно срублено и сожжено в очаге. Следы остаются надолго. Пустой монумент бывает более красноречив, чем сброшенный памятник.

Возможно ли повернуть этот процесс вспять? Вопрос о превращении ежа в ужа, а обычной клетки в стволовую имеет совсем не праздный характер. Именно терапия, основанная на свойствах стволовых клеток, в ближайшие годы или, во всяком случае, десятилетия обеспечит прорыв в лечении болезней, связанных с разрушением тканей, – от инфаркта-инсульта до возрастных изменений в мозге и выращивания новых зубов взамен изъеденных кариесом. Однако извлечение стволовых клеток из эмбриональных тканей человека (абортированных зародышей) вызывает большое количество морально-этических возражений и не в состоянии покрыть растущего спроса на данный биологический материал. Вот почему многие лаборатории в настоящее время работают над тем, чтобы «развернуть» эпигенетический ландшафт и заставить шарик вновь «закатиться» на горку.

Долгое время считалось, что это невозможно. Но несколько лет назад была опубликована статья, посвященная «перепрограммированию» обычных клеток в стволовые. Оказалось, достаточно методами генетической инженерии повысить внутри клетки концентрацию всего четырех транскрипционных факторов – специализированных белков, способных связываться с ДНК, как она возвращается в состояние эмбриональной «плюрипотентности». Сейчас возможности использования таких «индуцированных» стволовых клеток в медицине изучаются учеными. Направление выглядит перспективным, но, пока не удалось совершенно обуздать побочные эффекты, перепрограммированные клетки обладают повышенной способностью вызывать рак.

Транскрипционные факторы «плавят» эпигенетические метки клетки, возвращая ей первозданную пластичность. Человеческая психика плавится в огне аффектов – сильных, эмоционально насыщенных переживаний. В девятнадцатом веке полагали, что воспитание и образование, полученное в детстве и юности, задает личности человека форму, которая в зрелом возрасте уже не меняется. Это представление стало основой чувства превосходства «цивилизованных» людей над «нецивилизованными». Социальные эксперименты века двадцатого не подтвердили оптимистичного предположения. Просто удивительно, насколько быстро удалось «откатить» взрослого и культурного человека, бледнеющего от вида крови, к первобытной готовности убивать, манипулируя несложным коктейлем из страха и любви: любви к «своим» – выражающейся в чувстве сладостного экстатического единения и единодушия, и страха перед чужаками, не разделяющими этого единства. Вся история прошлого века и кровавое зарево, в котором начинается наш век, она об этом. О том, как легко изменяются в адском горниле времени и судьбы одни, но одновремено и о том, как непредсказуемо неизменны (к добру ли, ко злу ли) оказываются в этих же обстоятельствах другие, сохраняя себя вопреки изменяющимся обстоятельствам. Никто не знает наверняка, кем окажется он, пройдя через пламя великих потрясений, за что «зацепится» душа, заново собирающаяся из расплава. Но, покуда нас не бросили в огонь, мы несем на себе следы прожитых лет и предубеждения своего поколения, нации, социального круга. Прежде чем начинать рассуждать о человеческой свободе, неплохо было бы для начала признать меру нашей общей ограниченности и предопределенности и не судить других за то, что им выпало иное, не похожее на наше «молекулярное окружение».

Харьков. Ноябрь 2013

В ящике не было ничего нового, кроме нескольких рекламных рассылок, и было трудно избавиться от ощущения, что спам приходит на электронную почту вместо каких-то «настоящих писем» так же, как унылое никчемное наше существование длится вместо какой-то другой, настоящей, не нами проживаемой жизни. Рассылки я удалила, ощущение осталось.