Обоняние. Увлекательное погружение в науку о запахах - Паоло Пелоси

Это и стало ключом к пониманию устройства нашего обоняния.

В начале 60-х годов Джон Эймур сравнил сотни молекулярных структур и попытался установить корреляцию между ними и запахами, которые издают соответствующие вещества [3]. Он пришел к выводу, что из всех молекулярных характеристик с ольфакторными свойствами лучше всего коррелируют форма и размер молекул, то есть их структурные параметры.

Это стало настоящей вехой в изучении обоняния. С тех пор химики, занимающиеся запахами, сосредоточились в первую очередь на структурах. До всех наконец дошло, что искать надо прежде всего соответствия между тем, как вещество устроено и как оно пахнет. Это позволило отточить методики синтеза новых молекул с заранее заданными запахами и вообще лучше понять, куда двигаться дальше.

Поначалу ученые пробовали применить к науке об обонянии техники, давно придуманные и апробированные для создания новых лекарств, – это получило название «фармакологический подход».

На самом деле обоняние – просто еще один пример химической коммуникации, и его механизмы похожи на те, что регулируют все виды взаимодействий между мелкими молекулами и белками – от ферментов до рецепторов и прочих классов связывающих белков.

Фармакологический подход

Давайте для начала рассмотрим метод, давно доказавший свою успешность в изобретении новых лекарств. Благодаря ему научное знание шагнуло далеко вперед, а медицина умственных и гормональных расстройств (да и других болезней) получила в свое распоряжение огромное количество новых полезных веществ.

Разработка нового лекарства обычно начинается со структуры уже известного вещества, дающего нужный физиологический эффект. Следующей целью ставится создание нового соединения, сохраняющего этот эффект, но имеющего уже другие физико-химические характеристики, путем внесения в молекулу мелких структурных изменений и тщательного протоколирования результатов.

Объяснить этот метод помогут несколько наглядных примеров, однако для начала давайте вспомним некоторые основополагающие факты биологии. Известно, что принадлежащие к одному виду индивидуумы пользуются для коммуникации между собой химическими сигналами. Насекомые и млекопитающие при помощи феромонов сообщают о своем присутствии партнерам, предупреждают соплеменников об опасности или о наличии рядом еды. Социальные виды вроде муравьев или медоносных пчел разработали целые системы общения при помощи молекул, настолько богатые и изощренные, что просто диву даешься.

Клетки нашего организма точно так же пользуются химическими сообщениями для обмена информацией и регуляции своей деятельности. К примеру, человеческий мозг состоит из особых клеток, нейронов, связанных друг с другом огромным количеством похожих на щупальца дендритов. Каждый нейрон общается со своими собратьями при помощи электрических сигналов, проходящих через чрезвычайно сложную разветвленную сеть. Но, если заглянуть поглубже, окажется, что эта коммуникация носит также и химический характер. Дело в том, что нейроны не соприкасаются друг с другом физически и напрямую: между кончиком посылающего сигнал дендрита и принимающим нейроном есть зазор, через который в момент общения перебрасываются особые химические вещества – нейротрансмиттеры.

Эти растворимые молекулы перемещаются к целевому нейрону, где сидящие на мембране рецепторы идентифицируют каждую и посылают внутрь клетки сигналы, запускающие целую цепочку биохимических реакций, которая в конце концов приводит к возникновению электрического сигнала. Этот самый сигнал, в свою очередь, вызывает секрецию других нейротрансмиттеров, стимулирующих следующие нейроны, и т. д. На практике мы имеем дело с системой, которая виртуозно распознает информацию, закодированную в химических структурах, и переводит ее в электрические импульсы.

Обонятельная система в некотором роде работает так же. Она мониторит окружающую среду, улавливает из воздуха летучие молекулы, идентифицирует каждую и отправляет в мозг соответствующие сообщения. В нашем организме есть и другие системы, построенные на химической коммуникации (в том числе и такие, которые запускаются в действие гормонами), но для иллюстрации фармакологического подхода мы постараемся ограничиться нейронами и нейротрансмиттерами. Они же помогут нам понять, насколько такая техника годится для изучения обоняния.

Практика состоит в том, чтобы последовательно стимулировать рецепторы одного типа целым спектром синтетических лекарств, повторяющих структуру эндогенного активного соединения, и сравнивать получаемые реакции с той, которую дает натуральное вещество. Хотя рецепторы вполне можно изучать in vitro[4] (после изоляции и очистки), фармакологический подход применим и к живому органу или целому организму. В этом случае мы стимулируем всю систему спектром структурно родственных химикатов и наблюдаем за физиологическим ответом – например, за сокращением мускула или изменением сердечного ритма.

Стимул отделяет от реакции целая цепочка биохимических явлений, протекающих в сложно устроенном организме. Тем не менее мы заранее знаем, что наши лекарства воздействуют только на один определенный рецептор, который мы, собственно, и изучаем. Это позволяет судить об эффективности лекарства просто по интенсивности реакции, так как все остальные рецепторные системы в измерения не вмешиваются.

Взаимоотношения между структурой и запахом

Все это кажется довольно простым и понятным, но все равно возникает вопрос: можно ли применить тот же метод к изучению обоняния? Можно ли провести прямую связь между структурными параметрами молекул одоранта и их слышимым запахом? Мы уже говорили о том, что ольфакторный язык крайне сложен, что смеси одорантов могут вызывать в мозгу совершенно новые ощущения, точно так же как сочетания слов порождают новые смыслы и идеи; тем более что одно и то же вещество умеет вызывать разные ощущения в зависимости от контекста.

Все это относится к обработке периферических сигналов. А как насчет первичного распознавания и перевода химических сообщений? Здесь все снова очень сложно – и даже сложнее, чем было. Этот новый уровень сложности объясняется тремя особенностями взаимодействий между молекулами одорантов и белками рецепторов.

Большинство молекулярных структур у пахучих веществ – гибкие и могут взаимодействовать с рецепторами разными своими частями.

Ольфакторные рецепторы не слишком придирчивы и умеют принимать по нескольку разных одорантов со сходной структурой (рецепторы нейротрансмиттеров и гормонов устроены не так).

Мы экипированы сотнями разных рецепторов, каждый из которых в той или иной мере взаимодействует с несколькими потенциальными летучими партнерами: мы называем это комбинаторным кодом – он порождает очень разнообразные и сложные реактивные паттерны, даже когда стимул по своему устройству сравнительно прост.

Иначе говоря, в сфере обоняния простой линейной корреляции между молекулярной структурой и воспринимаемым запахом нет. Поскольку каждое химическое вещество может взаимодействовать с несколькими типами рецепторов одновременно, продуцируемая им реакция тоже зависит от нескольких причин. Если как-то изменить его молекулярную структуру, можно уменьшить степень «родства» с определенным рецептором, но при этом получившаяся новая молекула начнет более интенсивно общаться с другими рецепторами. Эффект подобной модификации не измеряется интенсивностью запаха: меняется само качество запаха, измерить которое – это уже отдельная и очень сложная задача.