Обоняние. Увлекательное погружение в науку о запахах - Паоло Пелоси

Есть и еще одна проблема с применением фармакологического подхода к изучению обоняния. Мы до сих пор не располагаем исчерпывающей информацией о том, какие молекулярные структуры лучше всего подходят каким рецепторам. С лекарствами это не так: там химическая структура нейротрансмиттера, или гормона, или иного натурального соединения, ответственного за наблюдаемый физиологический эффект, уже достаточный критерий.

Итак, мы вынуждены иметь дело со слишком сложной задачей и, естественным образом, пытаемся максимально упростить не только наше «дано», но и сами описывающие систему модели. Чаще всего такой подход работает, – по крайней мере, он обеспечивает нас пакетом базовой информации.

Описывая биологическую систему с помощью сложных математических уравнений, мы первым делом задаем аппроксимации, приблизительные величины, и удаляем малозначительные факторы, чтобы получить формулу, с которой хотя бы можно иметь дело. Полученная в результате модель будет не идеально точной, но зато сможет воспроизвести основополагающие черты системы и позволит делать прогнозы, пусть и довольно грубые, – а это уже большой шаг вперед.

Эту процедуру мы сейчас проиллюстрируем рядом простых примеров. Мы будем изменять те или иные элементы в структуре одоранта и наблюдать, как от этого меняется запах. Так мы сумеем выявить молекулярные параметры, оказывающие самое большое влияние на формирование аромата, и одновременно получим детальные направляющие для создания новых молекул с искомым ароматом.

Начнем с классических случаев, доказывающих, что запах химического вещества не слишком изменится, если поменять одну функциональную группу на какую-то другую, а сам скелет при этом оставить в покое. Возьмем бензальдегид – простое соединение, в котором альдегидная группа присоединена к бензольному кольцу; оно пахнет горьким миндалем (см. рис. 11). Если заменить альдегидную группу на нитро– или нитрильную, получатся вещества, сильно отличающиеся от бензальдегида по своим химическим свойствам – но не по запаху.

Точно так же можно заменить альдегидную группу цитронеллаля (вещества, как нетрудно догадаться, с цитрусовым запахом) на нитрил и получить цитральву с почти тем же самым запахом, но зато куда более устойчивую к окислению и распаду (рис. 11).

В главе третьей мы уже говорили о чем-то подобном. Изучая производные трех ароматических колец, пиразина, тиазола и фурана (рис. 8), мы наблюдали, как запах меняется с орехового и жареного на зеленый и растительный – в зависимости от длины выдающихся углеродных цепочек. Замена одного кольца на другое при этом на него не особенно влияла.

Еще один наглядный пример – γ-лактоны (см. рис. 12), у которых длина углеродной цепочки тоже оказывает на запах самое драматическое влияние. Первый, у которого к кольцу присоединен один-единственный углерод, пахнет свежевыпеченным хлебом; второй, с цепочкой из пяти углеродов, – кокосом; а третий, у которого углеродов целых восемь, – фруктами, и конкретно персиком.

Эти примеры (и другие, которые в изобилии можно найти в специальной химической литературе) доказывают, что запах куда больше зависит от размера и формы молекулы – то есть от ее скелета, – чем от типа функциональной группы. Это правило можно с успехом применять для синтеза новых молекул с желаемым ароматом, но при этом еще и более стабильных, чем натуральный прототип (как в случае с цитронеллалем и цитральвой), более простых и дешевых в производстве или обладающих другими полезными свойствами, например более щадящих при контакте с одеждой (очень ценная характеристика при синтезе отдушек для моющих средств) или кожей (в парфюмерной промышленности) и вообще более безопасных для человека и окружающей среды.

Стратегия заключается в том, чтобы заменить одну функциональную группу другой… но иногда ведь можно еще и поменять сам скелет, сохранив приблизительно ту же общую форму молекулы. Мне самому выпало на долю одно интересное исследование – я тогда сотрудничал с моими коллегами-химиками и одновременно друзьями Элио Наполитано (из моего же Пизанского университета) и Чечилией Ансельми (из Сиенского). В ходе работы мы не единожды сталкивались с геосмином (см. рис. 3) – веществом с запахом земли, крайне нежелательным в питьевой воде, но очень ценным для парфюмерии. У геосмина очень приятный, сильный аромат, но на его получение приходится потратить много времени и сил.

Рисунок 11. Классические примеры, доказывающие, что аромат зависит в основном от стереохимических параметров молекулы. Замена альдегидной группы бензальдегида нитро– или нитрильной группой никак не влияет на основную ноту запаха. Точно так же цитрусовый запах цитронеллаля сохраняется и у его нитрилового дериватива – цитральвы. В этом и в других подобных случаях замена лабильной альдегидной группы на очень стабильную нитриловую приносит массу практических преимуществ.

Рисунок 12. Химические структуры и молекулярные модели трех γ-лактонов с разными запахами. У всех трех молекул одинаковое кольцо, но разная длина боковой углеродной цепочки. У первой к кольцу присоединен один-единственный атом углерода; она пахнет свежевыпеченным хлебом. У второй углеродов уже пять, а запах превращается в кокосовый. Дальнейшее удлинение дает персик и другие фруктовые ноты.

В то время геосмин интересовал меня и по более умозрительным причинам. Как уже говорилось, он используется в качестве маркера при оценке качества воды. Вода в высшей степени важна для выживания всех живых организмов на Земле – но она не обладает собственным запахом, потому что наши ольфакторные нейроны и так постоянно погружены в воду. Поэтому присутствие воды можно учуять только благодаря летучим веществам, продуцируемым в связи с водой. Геосмин – прекрасный кандидат в такие индикаторы, так как в природе он производится и высвобождается после дождя.

В тот период, о котором идет речь, геосмин не был коммерчески доступен: его можно было только выделить самостоятельно из соответствующих микроорганизмов – ну, или потратить массу времени и сил на последовательный многоэтапный синтез. Выход вещества в обоих случаях был критически мал.

Поэтому мы решили подойти к делу с другой стороны и создать новый химикат, более простой по структуре и в производстве, но обладающий похожей формой молекулы. Главная проблема заключалась в том, чтобы синтезировать систему с двумя кольцами, поэтому мы сначала сделали структуру с одним – это оказалось гораздо проще. Она идеальным образом получалась из молекулы геосмина, если открыть ей одно кольцо. Некоторые из полученных в результате веществ сохранили насыщенный земляной запах натурального прототипа. Мы решили пойти еще на шаг дальше и попробовать создать еще более простые молекулы, вообще без колец. В итоге у нас получился ряд новых химических веществ с отчетливым земляным запахом, но получили мы их путем простого одноэтапного синтеза из простейших коммерческих исходников (рис. 13).