Сигнальные пути - Мария Кондратова

Попробую зайти с другого конца.

Представь себе город, населенный людьми. Не мегаполис, нет, небольшой европейский городок, где все друг с другом знакомы буквально через пару рукопожатий. Пусть это будет живая клетка. В городе есть управляющий центр – мэрия, городской совет, определяющий, как жить горожанам. Здесь ближайшим (хотя и не очень точным) аналогом будет клеточное ядро, содержащее бо́льшую часть генетической информации, определяющей строение и образ жизни клетки. Город этот похож на другие города – везде одни и те же булочные, соборы, рыночная площадь – так и живые клетки имеют общий план строения: плазматическая мембрана – «городская стена», органеллы – «мастерские», внутриклеточный скелет и система транспорта – хитрое переплетение микротрубочек, похожее на путаницу узеньких старинных улочек. Все это очень приблизительно, ты понимаешь. Но при общем сходстве строения у каждой клетки и каждого городка есть какая-то «фишка» – достопримечательность или ремесло, отличающие его от других. Ученые используют для описания этой особости умное слово «специализация».

Город существует в окружении других городов и должен считаться с ними. Кроме того, все населенные пункты подчиняются общим – принятым в данном государстве – законам. Дело происходит в доинтернетную и даже дотелефонную эпоху, и для обеспечения необходимой согласованности действий из города в город ездят гонцы, доставляя новости и разнося слухи. Узнав о засухе в соседних областях, совет принимает решение увеличить запасы зерна, прослышав о наступлении врагов, кидает клич ополчению, узнав об эпидемии, объявляет карантин, зачастую, к сожалению, слишком поздно.

Такие же «молекулярные вестники» циркулируют и между живыми клетками, регулируя общую работу миллионов частиц многоклеточного государства – организма. Это сигнальные молекулы: гормоны, медиаторы, цитокины… У каждого из них свое уникальное «послание», своя благая или ужасная весть.

Давай проследим за гонцом, принесшем в город новости, например об окончании эпидемии. Вот он подъезжает к запертым воротам на жадно хватающем воздух загнанном жеребце. Внутрь его, понятное дело, никто не пускает – карантин! Вестник с камнем забрасывает письмо на стену, и скучающий стражник берется доставить послание по назначению.

Для начала он показывает его своему непосредственному начальству, чтобы то решило, как быть дальше. Начальник стражи решает, что письмо необходимо передать в городской совет, и поручает своему слуге отнести свиток. Слуга бежит в ратушу и оставляет письмо у секретаря. Секретарь зачитывает послание мэру. Мэр поручает секретарю собрать совет и, раз уж дело касается медицины, то позвать на него еще и городского врача. Расторопный служащий полдня бегает по городу, но в конце концов собирает кворум. Совет препирается несколько часов (мнение приглашенного врача никто не слушает). В конце концов решают, что въезд в город будет ограничен еще несколько дней, но ярмарку у городских стен можно разрешить уже с завтрашнего утра. Подмастерья разносят новость по своим гильдиям. Мэр отправляет гонца в ближайшую деревню сообщить о возобновлении торговли. К вечеру радостным возбуждением охвачен уже весь город и окрестности. Женщины готовят наряды, ремесленники доводят до ума товар на продажу, кабатчик на радостях выкатывает бочку с подкисшим вином и угощает горожан. В сумерках подвыпившие мастеровые затевают потасовку стенка на стенку, сжигают трактир и пару окрестных улиц. Полночи город тушит пожар и ищет виновных, дело чудом не доходит до новой, еще более масштабной драки…

Примерно по той же схеме (за вычетом разве что бочки с брагой и пьяной ночной гульбы) разворачивается и клеточный ответ на тот или иной приходящий извне сигнал.

Сигнальная молекула связывается с белком-рецептором на поверхности мембраны, рецептор активирует молекулы-посредники внутри клетки. Запускается каскад биохимических реакций, похожий на спортивную эстафету – первая киназа фосфорилирует вторую киназу, вторая фосфорилирует третью, третья четвертую. В конце концов сигнал достигает клеточного ядра. В игру вступают транскрипционные факторы – белки, способные «разбудить» или, напротив, «усыпить» те или иные гены. Каждый такой фактор управляет, как правило, целой группой генов, так что в ответ на единичный сигнал синтезируется множество новых белков, которые меняют правила клеточной игры в ту или иную сторону.

В нашей науке есть два изумительных оборота, не переводимых толком на русский язык из-за отсутствия точного эквивалента: upstream и downstream – вверх и вниз по течению соответственно. Мне нравится динамичность этого образа. Каждый сигнальный путь – это поток информации, протекающий через клетку. Он начинается с «ручейка» – единичной молекулы, севшей на рецептор, и разливается могучим потоком, вовлекающим в себя все новые и новые белки. Этот поток (раз уж я вцепилась в этот образ, придется его развить) крутит колесо мельницы Жизни, ну а я сижу ниже по течению (downstream!) и пытаюсь ловить мелкую научную рыбешку в мутной и глубокой воде.

Зачем это нужно? Этот вопрос заслуживает отдельного письма. Но если коротко, то иногда эти пути заводят клетку не туда… Неправильно понятое послание, запивший бургомистр, ошибка/опечатка в старом законе – и город объявляет войну, вместо того чтобы искать мира, производит никому не нужный товар и не может его продать, вырубает леса и начинает страдать от засух и суховеев. Бальзак (он ничего не знал о системной биологии, но, как положено гению, смотрел в корень) назвал заключительную часть одного из лучших своих романов: «Куда приводят дурные пути». Дурные сигнальные пути приводят к болезни, приводят к смерти. Мы понемногу учимся их исправлять. Но чтобы исправлять, надо понимать.

Я нарочно подбираю простые, «детские» примеры и аналогии, но, чтобы не переборщить с простотой, держи, пожалуйста, в голове, что все эти «потоки» и «пути» сосуществуют, пересекаются, усиливают и ослабляют друг друга. Так же как в городе, один и тот же человек в течение каждого дня выступает в десятках ролей (мужа, наемного работника, гражданина, соседа) и успевает совершить множество не связанных на первый взгляд действий: ремонтирует дом, производит товары, готовится к войне, ссорится с родней, болеет, меняет место жительства… Так и в клетке один и тот же белок в разных молекулярных контекстах может действовать по-разному.

Описать такую сложную и многомерную систему можно лишь приблизительно. Впрочем, то же самое справедливо и по отношению к городу, и даже по отношению к отдельному человеку, и дальше, и глубже, «электрон так же неисчерпаем, как и атом» – помним, читали… Но когда и кого это останавливало?! Мы все равно рвемся описать, не в стихах, так в прозе, не в прозе, так с помощью формул, не записать, так зарисовать… Биологи – не исключение в своем посягательстве на «неописуемое», вся человеческая жизнь так и балансирует между «никому не интересным» и «непознаваемым».

Хорошая карта молекулярных взаимодействий похожа на классический роман со сложным переплетением множества судеб, характеров и сюжетных линий. (Я стараюсь рисовать хорошие карты.) Но даже самый талантливый роман – лишь отражение жизни, а не сама жизнь. К сожалению или к счастью, я лишена главной привилегии романиста – своеволия. В моем романе Анна Каренина бросится под поезд не потому, что «я так вижу» или хочу, но лишь в случае, если ее самоубийство было доказано достоверными экспериментальными методами и желательно в нескольких независимых лабораториях. И даже когда я фиксирую предположения (в науке они имеют не меньшее значение, чем факты), это не мои предположения – каждое имеет автора, ссылку, цитату. Нет, не роман. Скорее, все-таки летопись, но без пафоса, с которым мы привыкли относиться к этому слову. Кто такой, в сущности, летописец – обыкновенный сплетник, трудолюбиво и некритично записывающий, что говорят люди вокруг. Отличное определение моей деятельности, кстати, вот наконец… – я собираю молекулярные сплетни. Да, именно так!