Время генома. Как генетические технологии меняют наш мир и что это значит для нас - Джон Луома

Когда у Тима начался следующий этап химиотерапии, к его обычным лекарствам добавили «Трастузумаб». Ознакомившись с имеющимися основаниями, страховая компания оплатила этот препарат, хотя его воздействие на рак желчных протоков никогда не проверяли в рандомизированных клинических исследованиях. Как и предполагалось, опухоли в печени Тима уменьшились, а самому ему стало лучше. Его рак не исчез полностью, но Тим чувствует себя хорошо и доволен, что перед ним открылись возможности, которых не было раньше.

Ограничение числа анализируемых генов дает еще одно преимущество – таким образом, мы можем избежать синдрома инциденталомы. Так называют проблему, которая возникает, когда находят что-то изначально незапланированное, отвлекающее от основной проблемы. И иногда это может иметь неожиданные и серьезные последствия.

Эта распространенная проблема в медицине касается не только генетических анализов. Например, у здорового парня, который играет в теннис, вдруг заболело плечо. Врач направил его на МРТ плечевой кости, но пациент захотел сделать сканирование всего тела, «так, на всякий случай». Почему бы и нет, если страховая это оплатит. Но любопытство наказуемо. И вот МРТ выявила какое-то пятнышко в правом легком. В результате интервенционный радиолог, проткнув это маленькое пятнышко иглой для биопсии, определил, что это просто узелок, с клинической точки зрения не представляющий никакого интереса. Отличная новость! Однако в процессе прокалывания врач случайно проткнул легкое, случился его коллапс, и наш бедный парень оказался в больнице с трубкой в груди. После того как он оправится от коллапса легкого, ему придется еще ждать некоторое время, прежде чем он сможет вернуться на теннисный корт. Это доброкачественное образование в легком никогда бы не причинило ему столько проблем, если бы он не делал сканирование всего тела. Такие желания пациентов поддерживаются нашей системой здравоохранения с ее гонорарным способом оплаты[11].

Случайные находки создают особенно много проблем, когда выполняются сложные тесты, такие как секвенирование генома. На самом деле при секвенировании всего генома мы имеем дело с 3 млрд отдельных тестов. Но случайные находки могут появиться и при проверке небольшого набора раковых генов, включающего всего пару сотен, а не тысячи генов.

Вероника – еще один мой пациент. Она прошла генетическое тестирование на похожий набор генов, чтобы выяснить причины рака яичников, который возник у нее еще в молодости. Только один ген из всего набора нес мутацию. Это была замена одного нуклеотида в гене TP53, одном из самых известных генов во всем мире. Про него написано тысячи статей. Его называют «стражем генома». Целые научные карьеры были посвящены изучению механизмов его работы. И поскольку он так активно изучается, у TP53 есть собственная база данных по всем его мутациям, а такой ресурс редко встречается для других генов.

Белковый продукт гена TP53 предотвращает развитие рака. В первую очередь перед началом деления клетки он помогает определить, есть ли повреждения в клеточной ДНК. Таким образом, он помогает блокировать деление клеток со многими мутациями и, следовательно, снизить риск появления измененных раковых клеток.

Парадоксально, что, когда мутация возникает в самом TP53, клетки с поврежденной ДНК начинают бесконтрольно, неуправляемо делиться, образуя опухоли. Поэтому в видоизмененной форме этот важнейший антираковый ген сам участвует в формировании большого разнообразия опухолей.

Поиск клинических исследований той мутации, которая была в опухоли Вероники, ничего не дал{44}. И хотя мутации в TP53 связаны с устойчивостью опухоли к стандартным противораковым препаратам, все равно оставалась вероятность, что при такой мутации химиотерапия подействует.

У нас не было четкого пути. К сожалению, несмотря на все, что мы знаем про множественную роль TP53 в различных механизмах подавления опухолей, выявление мутации в этом гене не играет большой роли для поиска оптимального лечения. За пределами научных знаний онкологи должны руководствоваться своей интуицией, решая, что лучше для каждого конкретного пациента. Персонализированный подход в онкологии, как и ее точность, пока оставляют желать лучшего. Я уверен, что когда-нибудь мы сможем решить эту проблему и создать эффективное лечение для восстановления функций TP53. К сожалению, этот день еще не настал.

Находка мутации в опухоли Вероники вызвала много вопросов. При секвенировании генома ее опухоли обнаружилась действительно вредная мутация в TP53. Однако мы пока не могли сказать, возникла ли мутация недавно во время образования опухоли (соматическая мутация) или же все клетки Вероники несли эту мутацию (герминальная мутация).

Генетическое заболевание, при котором все клетки тела несут мутацию в гене TP53, называется синдромом Ли – Фраумени, в честь американских врачей Фреда Ли и Джо Фраумени-младшего, которые впервые его описали. Этот синдром передается из поколения в поколение, но примерно у 20 % пациентов это заболевание развивается из-за недавно возникшей мутации и обнаруживается в их семье впервые. У родственников пациентов с синдромом Ли – Фраумени после 50 лет риск возникновения злокачественных образований в 25 раз выше, чем в среднем по популяции. У людей с такой мутацией больше вероятность развития разных форм рака, как часто встречающихся, так и более редких, в том числе и рака яичников, как у Вероники.

У Вероники с обеих сторон есть родственники, у которых были множественные раковые опухоли. Если все клетки Вероники несут мутацию в ДНК, это означает, что она передается по наследству и ее могут получить оба ребенка Вероники. Я объяснил ее семье, что на настоящий момент мы не знаем этого точно. Конкретно ее мутация в TP53 не встречалась ранее у пациентов с синдромом Ли – Фраумени. Но что если это редкий вариант? Существуют редчайшие генетические аллели, которые нам не известны, некая «темная материя» генома. Или же дело в том, что в публичных базах данных очень мало информации об особенностях генов женщин северно-европейского происхождения, чтобы мы могли сравнить.

Эти находки заставили Веронику и всю семью сильно волноваться, как если бы этот рак мог дать метастазы в ее детях. И теперь, когда мутация была определена, было важно понять, могла ли она передаться детям Вероники. Дети с синдромом Ли – Фраумени должны регулярно проходить обследование, потому что у них велика опасность появления рака крови, мышц, мозга и других органов.

Обычно мы не проводим детям до 18 лет генетические анализы на те онкологические синдромы, которые проявляются у взрослых, а не у детей. Почему? Потому что положительный результат только усилит излишнюю тревогу.

Однако в случае синдрома Ли – Фраумени мы делаем анализ детям, поскольку это имеет практические последствия: если интенсивно отслеживать появление опухолей, можно уменьшить страдания и спасти жизни. Получается парадокс: когда мутация гена TP53 находится только в опухоли, с этим ничего сделать нельзя, но когда она есть у всей семьи, то помочь можно. Это одно из тех заболеваний, на которые делают преимплантационное генетическое тестирование при искусственном оплодотворении, чтобы родители могли иметь детей без склонности к развитию рака.