Время генома. Как генетические технологии меняют наш мир и что это значит для нас - Джон Луома

Онколог направил пациента на прием к медицинскому генетику, и я встретился с Тимом и его женой в клинике через несколько месяцев после операции Уиппла. У него не было аденом сальных желез – доброкачественных кожных образований, которые часто встречаются при синдроме Линча и могут подсказать нам ДНК-диагноз. Тим держался уверенно, был в хорошем настроении и начал набирать вес. У него был вид человека, решившего делать все, что нужно, для выздоровления. Его энергичный взгляд говорил, что Тим зол на свою болезнь и хочет покончить с ней. Такой энтузиазм передается врачу, так что доктор и пациент становятся верными соратниками. Мы сделали анализ ДНК крови и обнаружили, что у Тима мутация в гене MSH6. Это одна из редких причин синдрома Линча. Мутация была расположена не в той области гена, которая кодирует белок, а в соседней части, отвечающей за правильное вырезание и сшивание РНК.

Центральная догма молекулярной биологии гласит, что на основе ДНК создается РНК, на основе которой потом с помощью рибосом синтезируется белок. Для многих генов, в том числе и MSH6, РНК формируются отдельными фрагментами, которые затем сшиваются вместе, образуя код для полноценного белка. В нашем случае из-за мутации один участок РНК не соединялся с соседним фрагментом, поэтому последняя часть белка не синтезировалась.

В норме это не порождает проблем, поскольку у нас есть запасная копия большинства генов, которая работает взамен испорченной. Можно провести аналогию с двумя глазами: если мы травмируем правый, то левым еще сможем видеть. Однако у Тима в какой-то момент его жизни в изначально здоровой клетке в глубине желчных протоков произошла поломка и второй копии гена MSH6. Следовательно, этот ген не смог исполнять роль защитника генома в этой единственной судьбоносной клетке, которая изменила всю жизнь Тима. По мере того как эта клетка многократно делилась, она воспроизводила свою ДНК со множеством ошибок, что в конечном счете и привело к онкогенезу – появлению раковых клеток.

Большое число ошибок объясняет и причину, по которой было так много интратуморальных лимфоцитов. Клетки этой конкретной опухоли синтезировали белки со многими «опечатками», потому что белок MSH6, служащий для проверки и исправления «орфографии» ДНК, был утерян. Лимфоциты связывались с этими новыми молекулами, появляющимися на поверхности клетки. Поскольку иммунная система Тима никогда раньше не встречала таких белков, она атаковала раковые клетки точно так же, как клетки, зараженные вирусом.

Восстановление после операции Уиппла непростое, но Тим медленно и уверенно шел на поправку. У Тима не было диабетических проблем, потому что оставшейся части поджелудочной железы хватало, чтобы вырабатывать инсулин и контролировать уровень сахара в крови. Ему стало сложнее полноценно питаться, так как его желудок теперь был более чувствителен к потребляемой пище. Поскольку Тим потерял некоторое количество пищеварительных ферментов поджелудочной железы, он принимал их в виде таблеток четыре раза в день, и это помогло ему набрать около 7 кг после операции.

Затем было ужасное испытание, через которое проходят все онкологические пациенты: наступил день, когда проводят обследование, чтобы проверить, не вернулся ли рак. Тим и его жена облегченно выдохнули, когда узнали, что компьютерная томография брюшной полости не выявила никаких признаков опухоли.

Тим продолжал выздоравливать и набираться сил, надеясь оставить все это в прошлом и жить дальше. Поскольку был выявлен синдром Линча, Тим прошел колоноскопию и эндоскопию желудка и мог планировать дальнейшие диагностические процедуры, чтобы не допустить появления других проблем, связанных с этим синдромом.

Это случилось в конце лета, когда Нью-Йорк был расслаблен, разморен и относительно безлюден. Наконец-то на «аллее больничных уток» можно было легко найти недорогое такси. В один дождливый и ничем не примечательный день Тим вернулся в клинику, чтобы пройти еще ряд тестов, через полгода после предыдущих. Результаты оказались не такими, как мы надеялись. У него обнаружилось три новых неопознанных ярких пятна неправильной формы в печени – неподалеку от места операции Уиппла. Другой анализ подтвердил то, чего никто из нас не хотел бы услышать. Рак Тима вышел из тени. Поскольку желчь из печени стекает по протокам вниз, некоторые раковые клетки, по-видимому, поднялись против течения вверх или, возможно, попали в печень с другой стороны из окружающей соединительной ткани. Хорошо хоть, что был один обнадеживающий признак – за пределами печени не было признаков опухоли.

Теперь в жизни Тима начался новый этап: он попал в сложный мир химиотерапии. Стандартный набор препаратов для рака желчных протоков в среднем продлевает жизнь всего на несколько месяцев и, как правило, не приводит к излечению. Это было не то, что нужно Тиму. Он чувствовал себя хорошо и согласился на новый интенсивный режим, обозначаемый труднопроизносимым акронимом FOLFIRINOX. Иначе говоря, при лечении используются несколько препаратов (в данном случае четыре), и они сильнодействующие. Мои пациенты, принимающие такую смесь лекарств, сравнивали возникающие ощущения слабости и болезненности с тем, будто «большой мул ударил копытом в грудную клетку». Среди прочего в этот набор входит оксалиплатин (вещество, повреждающее ДНК: оно было открыто при наблюдении за гибелью бактерий при взаимодействии с платиной), иринотекан (препарат, проникающий почти в каждую клетку тела и блокирующий раскручивание спирали ДНК при делении) и 5-фторурацил (который похож на тимидин и может встраиваться в нуклеиновые кислоты, делая их более хрупкими и разрушающимися изнутри). В войне против редкой формы рака Тима эти вещества должны были начать батарейный огонь и убить наиболее быстро делящиеся клетки. Этот способ редко используется для атаки на «хемонаивные» опухоли (которые никогда ранее не подвергались химиотерапии) отчасти из-за того, что пациентам трудно переносить побочные эффекты, которые могут быть очень серьезными.

Однако, по общему мнению, потенциальная польза от мучительного и редкого лекарства против рака желчных путей перевешивала мучения. И хотя никому не нравится, когда его лягает мул, эти чудодейственные вещества давали небольшой, но ощутимый шанс на исцеление. Удар наносился с благими целями.

Тиму назначили четыре цикла инъекций FOLFIRINOX. Он прошел их все, держась с оптимизмом, решимостью и упорным желанием победить свой рак. Да, он был утомлен, слаб и помят из-за этой борьбы, но в его печени исчезли все опухоли, кроме двух. Контролируя процесс с помощью рентгена, рядом с этими ужасными пятнами в брюшную полость поместили катетер и разрушили оставшиеся опухоли с помощью высокочастотного излучения.

Три месяца спустя Тим чувствовал себя хорошо, у него были лишь слабые мышечные судороги. К нему вернулся аппетит, и он стал набирать вес. Когда летом Тим сделал очередное МРТ, на снимке не было никаких аномалий.

Затем, осенью, при следующем обследовании выяснилось, что раковые клетки вернулись и разрослись на тех местах, где были уничтожены два пятна. Тиму опять выполнили радиочастотную катетерную деструкцию. Затем еще один круг химиотерапии, уже с меньшим количеством препаратов, которые было легче перенести. Но уже стало ясно, что надо делать что-то еще. Злокачественные террористы защищались, передвигаясь, адаптируясь и постоянно меняя правила игры.