Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности - Несса Кэри

Представьте себе автомобильный концерн, один завод которого расположен в Японии, а другой находится в Германии. Эквивалентом импринтинга можно считать незначительные изменения в спецификациях для разных рынков. На заводе в Германии могут запустить линию, на которой на рулевом колесе устанавливается датчик обогревателя, а не кондиционера. Японии сделают все наоборот. Репрессию хромосомы X в этом случае можно приравнять к полному закрытию и консервации одного из заводов, который никогда не возобновит свою деятельность, если только компанию не приобретет другой собственник.

Случайная репрессия

Еще одно существенное отличие репрессии хромосомы X от импринтинга заключается в том, что в импринтинге хромосомы X отсутствует эффект исходного родителя. Для соматических клеток не имеет никакого значения, от кого из родителей была унаследована хромосома X. Любая из них имеет 50-процентный шанс подвергнуться репрессии. Причина, по которой это происходит, имеет совершенно обоснованное эволюцией объяснение.

Импринтинг отвечает за уравновешивание конкурирующих потребностей материнского и отцовского геномов, особенно в процессе развития. Механизмы импринтинга, сформировавшиеся в ходе эволюции, конкретно нацелены на отдельные гены или маленькие пучки генов, оказывающих влияние на рост плода. И, в конце концов, в геноме млекопитающих всего лишь от 50 до 100 импринтинговых генов.

Однако репрессия хромосомы X действует куда в более глобальных масштабах. Это механизм подавления касается свыше 1000 генов, всех вместе и навсегда. Тысяча генов — это весьма много, это около 5 процентов от общего числа кодирующих белки генов, поэтому всегда существует вероятность, что какой-либо отдельный ген хромосомы X может мутировать. На рисунке 9.2 представлено сравнение результатов импринтинговой репрессии хромосомы X (слева) и случайной репрессии хромосомы X (справа). Для упрощения, на диаграмме показана только мутация унаследованного по отцовской линии гена при импринтинговой репрессии полученной по материнской линии хромосомы X.

Рис. 9.2. Каждый кружок представляет женскую клетку, содержащую две хромосомы X. Хромосома X, унаследованная от матери, обозначена женским символом. Хромосома X, унаследованная от отца, обозначена мужским символом и содержит некую мутацию, отмеченную белой выемкой. На левой стороне диаграммы показано, что импринтинговая репрессия полученной по материнской линии хромосомы X приведет к тому, что все клетки организма будут экспрессировать только хромосому X, несущую мутацию, которая была унаследована от отца. С правой стороны хромосомы X инактивируются случайно, независимо от своего исходного родителя. В результате, в среднем, половина соматических клеток будет экспрессировать нормальную версию хромосомы X. По этой причине случайная репрессия хромосомы X является менее рискованным эволюционным сценарием, нежели импринтинговая репрессия хромосомы X

С помощью случайной репрессии хромосомы X клетки способны минимизировать последствия мутаций в генах, локализованных в хромосоме X.

Важно помнить, что «спящая» хромосома X действительно является репрессированной. Почти все ее гены постоянно подавлены, и эта репрессия в обычных условиях не может быть нарушена. Когда мы говорим об активной хромосоме X, мы всегда несколько преувеличиваем. Мы не имеем в виду, что каждый ген активной хромосомы X активен постоянно в каждой клетке. Правильнее было бы говорить, что гены обладают потенциалом стать активными. Они подвержены любым обычным эпигенетическим модификациям и системам контроля экспрессии гена, реагирующим на требования процесса развития и сигналы окружающей среды.

Женщины действительно сложнее мужчин

Одно из любопытных следствий репрессии хромосомы X заключается в том, что (эпигенетически) женщины сложнее мужчин. В клетках мужчин содержится лишь по одной хромосоме X, и поэтому репрессии хромосомы X у них не происходит. А вот у женщин хромосома X случайно репрессируется во всех клетках. Следовательно, на самом фундаментальном уровне все клетки женского организма могут быть разделены на два лагеря в зависимости от того, какую хромосому X они подавляют. Образно говоря, в этом плане женщины представляют собой эпигенетическую мозаику.

Этот замысловатый эпигенетический контроль у женщин представляет собой сложный и точно отрегулированный процесс, и именно для исследований этой темы предположения Мэри Лайон стали столь надежной концептуальной основой. Эти предположения, уже упоминавшиеся выше, мы можем перефразировать следующим образом:

1) подсчет: клетки здоровой женщины могут содержать только одну активную хромосому X;

2) выбор: репрессия хромосомы X происходит на ранних этапах развития;

3) стимуляция: подавленная хромосома X может быть получена по материнской или по отцовской линии, а репрессия будет случайной в каждой клетке;

4) сохранение: репрессия хромосомы X будет необратимой в соматической клетке и всех ее «потомках».

Поиски ответов на вопрос, какие механизмы лежат в основе этих четырех процессов, заняли ученых почти на 50 лет, и эти изыскания продолжаются и поныне. Эти процессы невероятно сложны, и в них часто задействованы механизмы, о существовании которых исследователи даже не подозревали. И это неудивительно, поскольку лайонизация представляет собой совершенно уникальный феномен — репрессия хромосомы X является процедурой, в ходе которой клетки поступают с двумя абсолютно идентичными хромосомами диаметрально противоположными и взаимоисключающими способами.

Экспериментально исследовать репрессию хромосомы X невероятно сложно. Это идеально сбалансированная система в клетках, и даже ничтожная вариация в технике может оказать огромное влияние на результат эксперимента. Кроме того, не существует и единого мнения по вопросу о наиболее подходящих для исследований видах. Мышиные клетки традиционно используются в качестве экспериментальной системы выбора, но теперь мы знаем, что клетки мыши и человека не идентичны, если говорить об репрессии хромосомы X[99]. Однако, даже учитывая все эти неопределенности, перед нами начинает вырисовываться весьма любопытная картина.

Подсчет хромосом

Клетки млекопитающих должны иметь механизм, позволяющий считать содержащиеся в них хромосомы X. Такой механизм необходим, чтобы хромосома X в мужских клетках не подавлялась. Исключительная роль этого механизма была продемонстрирована еще в 1980-х годах Давором Солтером. Он создавал эмбрионы, перенося мужские пронуклеусы в оплодотворенные яйцеклетки. У мужчин кариотип XY и, когда они производят гаметы, каждый отдельный сперматозоид содержит или X или Y. Беря пронуклеусы из разных сперматозоидов и помещая их в «пустые» яйцеклетки, Солтер мог создавать зиготы XX, XY или YY. Ни одна из комбинаций не привела к рождению потомства, поскольку, как мы уже знаем, свой вклад в создание зиготы должны сделать и отец, и мать. Однако результаты этих экспериментов, представленные на рисунке 9.3, тем не менее, оказались очень любопытными.