Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности - Несса Кэри

Иногда этот процесс установления новых импринтов на предшественников яйцеклеток или сперматозоидов может давать сбои. Именно так и происходит при синдромах Ангельмана и Прадера—Вилли, когда импринты не стираются должным образом на стадии первичных половых клеток[85]. Например, у женщины могут сформироваться яйцеклетки, в которых хромосома 15 несет на себе отцовскую метку, унаследованную ею от своего отца, а не необходимую материнскую метку. Когда такая яйцеклетка оплодотворяется сперматозоидом, обе копии хромосомы 15 будут действовать как отцовские хромосомы и создадут фенотип, наблюдаемый при однородительской дисомии.

И сегодня ученые продолжают исследования того, как и чем контролируются все эти процессы. Мы пока еще не полностью понимаем, каким образом импринты защищены от перепрограммирования после слияния яйцеклетки и сперматозоида, и как они лишаются этой защиты на стадии первичных половых клеток. Также мы не до конца знаем, как именно новые импринты оказываются на нужных местах. Эта картина по большей части все еще покрыта туманом, хотя некоторые ее детали уже начинают проступать из мглы.

Возможно, участие в этом принимает небольшой процент гистонов, присутствующих в геноме спермы. Многие из них расположены в регионах контроля импринтинга и могут защищать эти регионы от перепрограммирования после слияния сперматозоида и яйцеклетки[86]. Гистоновые модификации также играют свою роль в установлении «новых» импринтов во время формирования гаметы. Представляется важным, чтобы области контроля импринтинга утрачивали все гистоновые модификации, влияющие на активацию генов. Только после этого может быть добавлено постоянное метилирование ДНК[87]. Именно это постоянное метилирование ДНК отмечает гены репрессивными импринтами.

Долли и ее дочери

Перепрограммирование, происходящее в зиготе и первичных половых клетках, оказывает огромное влияние на поразительно широкий круг эпигенетических явлений. Когда в лабораторных условиях перепрограммируют соматические клетки с помощью факторов Яманаки, только самый незначительный процент из них образует iPS клетки. Они далеко не являются точными копиями ЭС клеток — настоящих плюрипотентных клеток из внутриклеточной массы бластоцисты. Группа ученых из Бостона, работающих в Массачусетской центральной больнице и Гарвардском университете, исследовала генетически идентичные iPS и ЭС клетки мышей. Они искали в этих клетках гены, которые отличались бы в экспрессии у двух типов клеток. Единственное существенное различие в экспрессии обнаружилось на хромосомном участке Dlk1-Dio3[88]. Несколько iPS клеток этого участка экспрессировали гены очень близко к тому, как это делают ЭС клетки. Это были наиболее подходящие iPS клетки для формирования самых разных тканей организма.

Dlk1-Dio3 является импринтинговой областью мышиной хромосомы 12. Пожалуй, нет ничего удивительного в том, что импринтинговый регион оказался настолько важным. Техника Яманаки запускает процесс перепрограммирования, который в природе начинается после слияния сперматозоида с яйцеклеткой. При нормальном развитии импринтинговые области генома устойчивы к перепрограммированию. Похоже, что они представляют собой слишком серьезное препятствие для перепрограммирования, происходящего при методе Яманаки в полностью искусственной среде.

Регион Dlk1-Dio3 уже давно привлекает к себе внимание исследователей. У людей однородительская дисомия в этом участке связана, наряду с другими симптомами, с отклонениями в росте и развитии[89]. Эта область также, как выяснилось, крайне важна для предотвращения партеногенеза, по меньшей мере, у мышей. Ученые из Японии и Южной Кореи проводили генетические эксперименты над этим участком мышиного генома. В лабораторных условиях они воссоздали оплодотворенную яйцеклетку с двумя женскими пронуклеусами. Участок Dlk1-Dio3 в одном из пронуклеусов был изменен таким образом, что в нем оказался эквивалент отцовского, а не материнского, импринта. Родившиеся в результате этого эксперимента живые мыши стали первым образцом плацентарного млекопитающего с двумя материнскими геномами[90].

Перепрограммирование, происходящее в первичных половых клетках, не является абсолютно всеобъемлющим. Оно почти не затрагивает метилирование на некоторых ретротранспозонах IAP. Уровень метилирования ДНК ретротранспозона AxinFu в сперматозоиде совершенно такой же, как и в соматических клетках той же линии мышей. Это говорит о том, что при перепрограммировании первичных половых клеток метилирование ДНК не утрачивается даже несмотря на то, что большинство других областей генома утрачивает эту модификацию. Такая устойчивость ретротранспозона AxinFu к эпигенетическому перепрограммированию на обоих уровнях (в зиготе и в первичных половых клетках) и является механизмом трансгенерационного наследования признака извилистого хвоста, с которым мы встречались в предыдущих главах.

Мы знаем, что не все процессы трансгенерационного наследования происходят одинаковым образом. У мышей агути фенотип передается по линии матери, а не отца. В этом случае метилирование ДНК на ретротранспозоне IAP утрачивается и у отцов, и у матерей во время обычного перепрограммирования первичных половых клеток. Однако матери, ретротранспозон которых изначально нес метилированную ДНК, передают своему потомству особую гистоновую метку. Она является репрессивной гистоновой модификацией и действует как сигнал для механизма метилирования ДНК. Этот сигнал привлекает ферменты, которые запускают репрессивное метилирование ДНК на определенный участок хромосомы. Окончательный результат оказывается всегда одинаковым — метилирование ДНК матери восстанавливается и у потомства. Самцы мышей агути не передают факторы ни метилирования ДНК, ни репрессивных гистоновых модификаций на ретротранспозоне, и по этой причине наследование фенотипа происходит только по материнской линии[91].

Это несколько более косвенный способ передачи эпигенетической информации. Вместо непосредственного перенесения метилирования ДНК используется его промежуточный заменитель (репрессивная гистоновая модификация). Вероятно, поэтому передача фенотипа по материнской линии оказывается слегка «смазанной». Не все потомство рождается точно таким же, как мать, потому что при переустановке метилирования ДНК остается небольшая «возможность для маневра».

Летом 2010 года в британской прессе появились сообщения о клонировании сельскохозяйственных животных. Мясо, получаемое от потомства клонированных коров, вошло в пищевую цепочку человечества[92]. Не самих клонированных коров, а только их потомства, появившегося на свет уже естественным путем. Хотя среди этих публикаций и проскальзывали устрашающие истории о людях, которым помимо их воли навязывают «франкен-говядину», в целом реакция средств массовой информации была довольно спокойной.