Занимательная химия для детей и взрослых - Илья Леенсон

Теория Вант Гоффа далеко не сразу завоевала признание. Об этом может свидетельствовать отзыв на его статью выдающегося немецкого химика-экспериментатора Адольфа Кольбе, именем которого названы несколько органических реакций. В язвительной до неприличия статье, опубликованной в мае 1877 г., он писал: «Побежденная пятьдесят лет тому назад, натурфилософия снова выпущена псевдоестествоиспытателями из чулана, предназначенного для хранения отбросов человеческого ума. Нарядив эту кокотку в модные одежды и покрыв лицо ее белилами и румянами, они хотят провести ее в порядочное общество, в котором для нее нет места. Кому эти опасения покажутся преувеличенными, пусть прочтет недавно вышедшие фантастические сочинения Вант Гоффа о расположении атомов в пространстве… Некоему доктору Вант Гоффу, занимающему должность в Утрехтском ветеринарном училище, очевидно, не по вкусу точные химические исследования. Он счел более приятным сесть на Пегаса (вероятно, взятого напрокат из ветеринарного училища) и поведать в своей „Химии в пространстве“ о том, как представляются ему, взобравшемуся благодаря смелому полету на химический Парнас, атомы, расположенные во Вселенной».

К счастью, Кольбе оказался в явном меньшинстве, и теория Вант Гоффа, заложившая основы современной стереохимии, завоевала общее признание, а ее создатель в 1901 г. стал первым лауреатом Нобелевской премии по химии.

Хиральные лекарства

Химики часто относятся к энантиомерам, как к одному соединению, поскольку их химические свойства идентичны. Однако их биологическая активность может быть совершенно различной. Это стало очевидным после трагической истории с талидомидом – лекарственным средством, которое широко назначалось в 1960-х гг. беременным женщинам как эффективное снотворное и успокаивающее. Однако со временем проявилось его ужасное побочное тератогенное действие (от греч. teratos – «чудовище» и genes – «рождающийся»): на свет стало появляться все больше младенцев с врожденными уродствами, в том числе без рук и ног. Лишь в конце 1980-х гг. выяснилась, что причиной несчастий был только один из энантиомеров талидомида – его правовращающая форма. К сожалению, такое различие в действии лекарственных форм раньше не было известно, и продававшийся талидомид был неразделенной рацемической смесью обоих антиподов.

В настоящее время многие лекарственные средства выпускаются в виде оптически чистых соединений. Их получают тремя методами: разделением рацемических смесей, модификацией природных оптически активных соединений (углеводов, аминокислот, терпенов, молочной и винной кислот и др.) и прямым синтезом. Последний также требует хиральных исходных веществ, поскольку любые другие традиционные методы синтеза дают оба энантиомера в равных пропорциях – рацемат. Разделять рацематы или прямо синтезировать лишь один оптически активный энантиомер сложно, и это одна из причин очень высокой стоимости некоторых лекарств. Неудивительно, что из многих сотен синтетических хиральных лекарственных препаратов, выпускаемых во всем мире, примерно лишь десятая часть являются оптически чистыми. В то же время из сотен препаратов, полученных из природного сырья, таковых почти 99 %.

Необходимость в оптически чистых энантиомерах объясняется тем, часто только один из них обладает требуемым терапевтическим эффектом, тогда как второй антипод может вызвать нежелательные побочные эффекты или даже быть токсичным. Бывает и так, что каждый энантиомер обладает своим специфическим действием. Так, S(–)-тироксин (левотроид) – это природный гормон щитовидной железы Т4. А правовращающий R(+)-тироксин (декстроид) понижает содержание холестерина в крови. Некоторые производители придумывают для подобных случаев торговые названия-палиндромы («перевертыши»), например Darvon и Novrad.

Разное биологическое действие правых и левых изомеров проявляется не только среди лекарственных средств, но также во всех случаях, когда хиральное соединение взаимодействует с живыми организмами. Яркий пример – аминокислота лейцин: ее правовращающий изомер сладкий, а левовращающий – горький. Другой пример. Карвон – вещество с очень сильным ароматом (человеческий нос способен почувствовать его при содержании в воздухе всего 17 миллионных долей миллиграмма в литре). Карвон выделяют из тмина, в масле которого его содержится около 60 %. Однако точно такое же соединение с тем же строением молекул находится в масле кудрявой мяты – там его содержание достигает 70 %. Каждый согласится с тем, что запахи мяты и тмина вовсе не одинаковы. Оказалось, что на самом деле карвонов два – правый и левый.

Чем же объясняется различное биологическое действие энантиомеров? Человек, как большинство живых организмов, – существо хиральное. Асимметрично и его тело, и молекулы биологически активных веществ, из которых оно состоит. Например, различие в запахе двух антиподов показывает, что клетки-рецепторы в носу, ответственные за восприятие запаха, также содержат хиральные молекулы. Молекулы хиральных лекарств, взаимодействуя с определенными хиральными центрами организма, например ферментами, могут действовать по-разному, в зависимости от того, каким именно энантиомером является лекарство. «Правильное» лекарство подходит к своему рецептору, как ключ к замку, и запускает желаемую биохимическую реакцию. Действие же «неправильного» антипода можно уподобить попытке открыть замок зеркальным аналогом правильного ключа или пожать правой рукой левую руку своего гостя. Если лекарство – рацемат, то один из энантиомеров может в лучшем случае оказаться неактивным, в худшем – вызвать совершенно нежелательный эффект. Вот несколько примеров.

Наиболее тщательно действие энантиомеров было изучено на примере антикоагулянта варфарина (антикоагулянты препятствуют свертыванию крови). Варфарин очень близок по строению к другому лекарственному средству – фепромарону, отличаясь на него на одну группу СН2. Действие обоих веществ основано на блокировании витамина К. Было показано, что S(–)-изомер варфарина почти в 5 раз активнее, чем его R(+)-антипод, и во столько же раз быстрее выводится из организма. Но самым интересным оказалось взаимодействие варфарина с другими хиральными лекарствами. Так, противовоспалительное средство бутадион блокирует метаболизм S-варфарина, но ускоряет метаболизм его R формы, способствуя выводу вещества из организма.

Еще сильнее различаются свойства энантиомеров некоторых антиаритмических средств. Так, S(–)-анаприлин действует в 100 раз сильнее, чем R(+)-форма! В случае верапамила оба энантиомера обладают сходным эффектом, однако его R(+)-форма обладает значительно менее сильным побочным кардиодепрессивным (снижающим сердечную деятельность) действием.

Применяющийся для наркоза кетамин может у 50 % пациентов вызвать побочные эффекты в виде возбуждения, бреда и т. п., причем это присуще в основном только R(–)-изомеру, а также рацемату.

Подобные примеры можно продолжить. Разрабатываются новые способы получения оптически чистых изомеров. Так, изве стная химическая фирма Merck разработала способ производства препарата метилдофа, понижающего артериальное давление. В раствор, содержащий оба изомера, вводят затравку – небольшой кристаллик нужного энантиомера, и он вызывает кристаллизацию только идентичного ему изомера. Но, оказывается, экономически не всегда имеет смысл синтезировать чистые изомеры. Например, для широко применяющегося анальгетика ибупрофена под действием ферментов в организме возможна изомеризация терапевтически неактивной R(–)-формы в активный S(+)-изомер, поэтому в данном случае можно использовать значительно более дешевый рацемат.