Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

Когда ген бета-глобина (β-цепи гемоглобина) нашли и «прочитали» у здоровых и больных серповидноклеточной анемией, у последних обнаружили замену всего одного триплета: ГАГ на ГТГ. Из-за этого в β-цепи одна аминокислота, глутамат, замещается другой, валином. Такое изменение приводит к тому, что цепи гемоглобина сворачиваются по-другому: вместо аккуратных, изящных структур, похожих на застежку, мутантные белки[556] сбиваются внутри эритроцитов в цепочки. Эти цепочки, особенно при дефиците кислорода, вырастают настолько длинными, что деформируют мембрану эритроцита, и нормальный диск постепенно превращается в искривленную серповидную клетку. Такие клетки уже не могут легко проскальзывать через капилляры и вены и в разных частях тела сбиваются в микросгустки, нарушая кровоток и вызывая приступы мучительной боли.

Этот недуг можно было бы назвать болезнью Руба Голдберга[557]. Изменение нуклеотидной последовательности гена вызывает изменение аминокислотной последовательности белка, что искажает его форму, что деформирует клетку, что закупоривает сосуды, что нарушает кровоток, что мучает и разрушает тело (которое построили гены). Ген, белок, функция, судьба – все выстраивается в единую цепь: одного химического изменения в одной паре оснований ДНК оказывается достаточно, чтобы «закодировать» радикальную перемену в человеческой судьбе.

Регуляция, репликация, рекомбинация

Совершенно необходимо выяснить, откуда взялась эта головная боль.

Жак Моно[558]

Как огромный кристалл может вырасти из нескольких, но определенным образом расположенных и соприкасающихся ключевых атомов, так и великая наука может родиться от соприкосновения нескольких ключевых концепций. До Ньютона многие поколения физиков пытались осмыслить такие явления, как сила, ускорение, масса, скорость. Гениальность Ньютона проявилась в том, что он четко определил эти понятия и связал их друг с другом общей системой уравнений, тем самым заложив основу новой науки – механики. Точно так же наука генетика родилась заново от слияния пары ключевых концепций:

Как и в случае с ньютоновской механикой, «центральная догма» генетики со временем была значительно доработана и переформулирована. Но на зарождающуюся науку она повлияла глубочайшим образом, заложив в ней верную систему координат. В 1909 году Иогансен, предлагая термин «ген», объявил его «свободным от любых гипотез». Однако к началу 1960-х ген уже успел сбросить с себя гнет гипотез, то есть вообще перестал быть гипотетическим. Генетики сумели описать поток информации от организма к организму и внутри организма – от шифра к форме. Механизм наследственности был раскрыт.

Но как поток биологической информации вышел на тот уровень сложности, который мы наблюдаем в живых системах? Взять для примера серповидноклеточную анемию. Уолтер Ноэль унаследовал две неправильные копии гена бета-глобина. Каждая клетка его тела несла две неправильные копии (потому что все клетки наследуют один и тот же геном). Но эта мутация повлияла только на красные кровяные клетки, никак не затронув клетки нервной системы, почек, печени или мышц. За счет чего гемоглобин «работает» избирательно в эритроцитах? Почему гемоглобина не было у Ноэля в глазах или коже, хотя их клетки – да и вообще все клетки человеческого тела – содержат идентичные копии одного и того же гена? Или, по выражению Томаса Моргана, как «свойства, заложенные в генах, проявляются[559] в [разных] клетках»?

В 1940 году эксперимент на простейшем микроскопическом организме – капсулообразной бактерии Escherichia coli, обитающей в кишечнике, – помог совершить первый прорыв в решении этого вопроса. E. coli может жить, питаясь двумя очень разными сахарами – глюкозой и лактозой. В среде с любым из них бактерия быстро делится, удваивая численность примерно каждые 20 минут. Кривая роста популяции в этом случае выглядит как экспонента: численность увеличивается в 2, 4, 8, 16 раз, пока культура сильно не помутнеет и запас сахара не истощится.

Неумолимо взлетающая все выше и выше кривая заворожила французского биолога Жака Моно[560]. Ученый вернулся в Париж в 1937-м после года возни с калтеховскими мушками в компании Томаса Моргана. Пребывание Моно в Калифорнии оказалось не слишком плодотворным: он занимался в основном тем, что исполнял Баха в местном оркестре или учился играть джаз с диксилендом[561]. Но, с другой стороны, подконтрольный захватчикам Париж был крайне печальным местом. К лету 1940 года Бельгия и Польша пали под натиском Германии. В июне Франция, истощенная огромными потерями, подписала договор о перемирии, который позволил немецкой армии оккупировать бо́льшую часть Северной и Западной Франции. Париж получил статус «открытого города»: его уберегли от бомб и разрухи, но сделали полностью открытым для нацистских войск. Детей эвакуировали. Музеи освободили от картин, витрины закрыли ставнями. «Париж всегда останется Парижем», – пел Морис Шевалье в 1939-м. Звучало это как мольба, но… Город огней освещался редко. Улицы стали зловеще безжизненными, кафе опустели. Регулярные ночные отключения электроэнергии погружали город в инфернальный мрак.

Осенью 1940-го, когда на всех правительственных зданиях уже развевались черно-красные флаги со свастиками, а немецкие военные объявляли ночами комендантский час через громкоговорители на Елисейских полях, Моно работал с E. coli в полумраке жаркого чердака Сорбонны (в том же году он тайно присоединится к французскому Сопротивлению, хотя многие коллеги так никогда и не узнают его политические наклонности). Зимними ночами реактивы в лаборатории замерзали, и Жаку приходилось ждать до полудня, пока оттает уксусная кислота, сожалея о потерянном времени и невозможности укрыться от нацистской пропаганды, доносящейся с улицы. Именно той зимой Моно повторил эксперимент, посвященный динамике роста бактерий, внеся в него некоторые стратегические изменения. В этот раз он добавил в культуру два разных сахара одновременно: и глюкозу, и лактозу.

Если бы сахара функционально не различались, то есть метаболизм лактозы и глюкозы был бы одинаковым, можно было бы ожидать, что бактерии, питаясь их смесью, продемонстрируют такую же плавную дугу роста. Однако бактерии выкинули странный кульбит. Сначала их численность ожидаемо росла экспоненциально, но затем на некоторое время рост остановился и начался опять. Пытаясь объяснить эту паузу, Моно обнаружил необычное явление. Вместо того чтобы потреблять сахара в равной степени, кишечная палочка сначала питалась избирательно, только глюкозой. Затем рост популяции остановился – клетки будто пересматривали свой рацион, – и после переключения на лактозу вернулись к активному размножению. Моно назвал это диауксией, то есть двухфазным ростом.

Хоть и совсем небольшое, но это коленце ростовой кривой озадачило ученого. Подобно песчинке в глазу, оно раздражало его научную интуицию. Численность бактерий, питающихся сахарами, должна расти плавно. Почему же переход с одного сахара на другой приостанавливал рост? Как вообще бактерии могли «узнать» или почувствовать, что сахар поменялся? И почему сначала они подчистую съели один сахар