Ген. Очень личная история - Сиддхартха Мукерджи

определенных клетках в определенное время – добавляет решающий уровень сложности вопросу о природе и реализации биологической информации.

Моно утверждал, что именно за счет генетической регуляции клетки способны выполнять свои уникальные во времени и пространстве функции. «Геном содержит не только набор шаблонов[565] [т. е. генов], но и координационную программу <…> и средства контроля ее выполнения», – заключили Моно и Жакоб. Красные кровяные клетки и клетки печени Уолтера Ноэля несли одинаковую генетическую информацию, но благодаря регуляции работы генов белок гемоглобин содержался лишь в эритроцитах. У гусеницы и бабочки геном в точности совпадает, но генетическая регуляция делает возможным превращение первой во вторую.

Эмбриогенез можно рассматривать как постепенное развертывание процессов генетической регуляции, начиная с одноклеточного зародыша. Это и есть «движение», которое Аристотель так живо представлял столетия назад. В одной известной байке средневекового космолога спрашивают, на чем держится Земля. «На черепахах», – отвечает он. «А что держит черепах?» – «Другие черепахи». – «А тех черепах?» – «Да как вы не поймете! – топает ногой космолог. – Черепахи там до самого низа!» Генетик мог бы описать развитие организма как последовательную индукцию (или репрессию) генов и генетических сетей. Гены кодируют белки, которые включают гены, которые кодируют белки, которые включают гены, – и так все время, «до самого низа» – самой первой клетки зародыша. Гены там с самого начала[566].

Регуляция экспрессии генов на уровне ДНК – их включение и выключение посредством белков – объясняет, как на основе одной неизменной копии генетической информации в клетке возникает вся комбинаторная сложность. Но этот процесс не может объяснить копирование самих генов: как гены реплицируются, когда клетка делится на две или когда формируются сперматозоиды и яйцеклетки?

Уотсон и Крик считали, что модель двойной спирали ДНК – с двумя противопоставленными друг другу комплементарными «инь-ян-цепями» – уже сама по себе указывала на механизм репликации. В последнем предложении статьи[567] 1953 года они заметили: «От нашего внимания не ускользнуло, что предполагаемое специфическое спаривание [ДНК] прямо указывает на возможный механизм копирования генетического материала». Их модель ДНК была не просто красивой картинкой: структура молекулы предсказывала самые важные детали ее функций. Уотсон и Крик предположили, что каждая цепь ДНК используется для создания собственной копии, и таким образом из изначальной двойной спирали получаются две таких же. В ходе репликации инь-ян-спираль расплетается. Цепь инь служит матрицей, или шаблоном, для сборки новой цепи ян, а ян – шаблоном для новой инь. В итоге получаются уже две одинаковых инь-ян-пары (в 1958 году Мэттью Мезельсон и Франклин Сталь подтвердили этот механизм).

Но двойная спираль ДНК не может самостоятельно сделать свою копию, иначе она бы воспроизводилась бесконечно и бесконтрольно. Представлялось более вероятным, что за копирование ДНК отвечает фермент – какой-то репликативный белок. В 1957 году биохимик Артур Корнберг решил выделить такой фермент. Корнберг рассуждал так: если фермент, копирующий ДНК, существует, то искать его стоит прежде всего в организме, который быстро размножается, – например, в E. coli в фазе бурного роста.

К 1958 году Корнберг выделил из бактериальной биомассы и хорошенько очистил препарат фермента («Генетик считает, биохимик очищает», – сказал он мне однажды). Он назвал фермент ДНК-полимеразой (ДНК – полимер, состоящий из нуклеотидов А, Ц, Г и Т, а этот фермент производил ДНК)[568]. Когда он добавил в пробирку с раствором ДНК свой препарат полимеразы, источник энергии и запас свежих нуклеотидов, то увидел образование новых цепей нуклеиновой кислоты: ДНК создала ДНК по своему образу и подобию.

«Пять лет назад,[569] – писал Корнберг в 1960-м, – синтез ДНК считали витальным процессом», мистической реакцией, которую нельзя воспроизвести в пробирке, просто добавляя химические реагенты. Согласно этому взгляду, «вмешательство в сам генетический аппарат [жизни], несомненно, не приведет ни к чему, кроме хаоса». Но у Корнберга в ходе синтеза ДНК из хаоса возник порядок: из химических составляющих построился ген. Труднодоступность генов больше не была препятствием.

Надо отметить, что и здесь не обходится без рекурсии: как и все белки, фермент ДНК-полимераза, осуществляющий репликацию, представляет собой продукт гена[570]. В любой геном встроены фрагменты, кодирующие белки, которые позволяют этому геному воспроизводиться. Этот дополнительный уровень сложности – когда ДНК кодирует белок, который ее копирует, – очень важен, поскольку служит одним из главных узлов регуляции. Репликацию ДНК могут включать и выключать разные сигналы и регуляторы, такие как возраст или пищевой статус клетки; это позволяет клеткам копировать ДНК только при готовности делиться. Но в этой схеме есть одна загвоздка: когда нарушается работа самих регуляторов, ничто не может остановить непрерывную репликацию и воспроизводство клеток. Как мы вскоре узнаем, в этом и заключается суть предельной патологии неисправных генов – рака.

Гены порождают белки, регулирующие гены, и белки, реплицирующие гены. Третья «р» физиологии генов – понятие не из обычного человеческого лексикона, но совершенно необходимое для выживания нашего вида: рекомбинация, способность создавать новые комбинации генов.

Чтобы понять суть рекомбинации, следует опять начать с Менделя и Дарвина. 100 лет изучения генетики показали, как живые организмы передают друг другу «подобие». Единицы наследственной информации, закодированные в ДНК и упакованные в хромосомы, передаются через сперматозоиды и яйцеклетки в эмбрион, а из эмбриона – в каждую клетку организма. Эти единицы кодируют инструктивные послания для построения белков, а инструкции и белки, в свою очередь, реализуют структуру и функции организма.

Но, хоть это описание механизма наследственности и отвечает на вопрос Менделя, как подобное порождает подобное, оно не помогает разгадать обратную загадку Дарвина – как подобное порождает непохожее. Чтобы эволюция происходила, необходима генетическая изменчивость: организмы должны производить потомство, генетически отличное от обоих родителей. Если гены обычно передают «подобие», то как они могут передавать «непохожесть»?

Один из механизмов изменчивости в природе – это мутации, то есть изменения последовательности ДНК (например, Т замещает A), которые могут повлиять на структуру белка и тем самым на его функции. Мутации возникают, когда ДНК повреждается химическими веществами либо рентгеновским излучением или же когда полимераза делает случайную ошибку, копируя гены. Второй типичный механизм обеспечения генетического разнообразия – рекомбинационный обмен одинаково расположенными участками ДНК между отцовской и материнской хромосомами, в результате которого может получиться гибрид материнских и отцовских генов. Такая рекомбинация – тоже мутация, просто при ней генетический материал целыми фрагментами перемещается между хромосомами[571].

Передача генетической информации от одной хромосомы к другой происходит только при крайне специфических обстоятельствах. Первое обстоятельство – образование сперматозоидов и яйцеклеток. Непосредственно перед сперматогенезом и оогенезом клетка ненадолго превращается в игровую площадку для генов. Парные хромосомы (одна