Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности - Несса Кэри

Ранее в этой главе мы упоминали теорию, согласно которой нкРНК могут играть решающую роль в формировании и развитии у человека сложнейших мозговых функций. Если эта теория верна, то мы можем предположить, что мозг будет крайне восприимчив к любым нарушениям в активности и функциональности нкРНК. Действительно, синдром Туретта, описанный в предыдущем абзаце, может служить подтверждением такой точки зрения.

При другом заболевании, которое называется синдромом Ди Джорджи, в одной из двух копий хромосомы 22 утрачивается участок, включающий в себя около 3 000 000 оснований[161]. В этом участке содержится более 25 генов. Вероятно, не приходится удивляться тому, что у пациентов, страдающих этим расстройством, оказываются пораженными самые разнообразные системы органов, в том числе мочеполовая, сердечнососудистая и скелетная. У 40 процентов больных синдромом Ди Джорджи наблюдаются эпилептические припадки, а у 25 процентов взрослых пациентов развивается шизофрения. Также среди них довольно широко распространено слабоумие в слабых и средних формах. Один из этих генов называется DGCR8, а белок DGCR8 необходим для нормальной продуции миРНК. В лабораторных условиях были выведены генетически модифицированные мыши, имевшие только одну функциональную копию Dgcr8. У этих мышей наблюдались когнитивные расстройства, особенно ярко проявлявшиеся в обучении и пространственном восприятии[162]. Эти факты подтверждают гипотезу о том, что продукция миРНК является важным фактором неврологической деятельности.

Мы знаем, что нкРНК необходимы для контроля плюрипотентности клетки и их дифференциации. Отсюда рукой подать до предположения, что миРНК могут играть важную роль в развитии рака. Рак представляет собой заболевание, при котором клетки могут разрастаться путём новообразований, что характерно также для стволовых клеток. Кроме того, при раке опухоли часто выглядят под микроскопом относительно недифференцированными и неорганизованными. Это разительно отличает их от полностью дифференцированных и строго организованных клеток нормальной, здоровой ткани. Сейчас мы располагаем довольно весомыми доказательствами, что нкРНК играет важную роль в развитии рака. Эта роль может заключаться в утрате одних миРНК или повышенной экспрессии других миРНК, как показано на рисунке 10.5.

Рис. 10.5. Понижение уровней одних микроРНК или повышение уровней других микроРНК может в итоге одинаково негативно сказаться на экспрессии генов. Конечным результатом может стать увеличение экспрессии генов, переводящих клетки в состояние активного разрастания, что повышает опасность развития рака

Самой распространенной разновидностью лейкемии у человека является хроническая лимфоцитарная лейкемия. Приблизительно в 70 процентах случаев этого вида рака[163] у больных обнаруживается отсутствие нкРНК, которые называются miR-15a и miR-16-1. Рак представляет собой многоступенчатое заболевание, и довольно много нарушений должно возникнуть в отдельной клетке, прежде чем она станет раковой. Тот факт, что в столь высоком проценте этого вида лейкемии, самой распространенной у человека лейкемии, оказываются утраченными именно эти миРНК, заставляет предположить, что потеря этих последовательностей происходит на ранних стадиях развития заболевания.

Примером альтернативного механизма — чрезмерной экспрессии миРНК при раке — может являться пучок miR-17-92. Этот пучок экспрессируется слишком активно при целом ряде разновидностей рака[164]. В действительности, на настоящий момент уже опубликовано достаточно много сообщений об аномальной экспрессии миРНК при раке[165]. Кроме того, ген TARBP2 оказывается мутировавшим при некоторых видах рака, передаваемых по наследству[166]. Белок TARBP2 важен для нормального функционирования миРНК. Это еще больше убеждает нас в той решающей роли, которую играют миРНК в возникновении и развитии у человека определенных видов рака.

Надежда или разочарование?

Учитывая постоянно увеличивающееся количество свидетельств о ведущей роли миРНК в развитии рака, не приходится удивляться тому, что ученые начали исследовать возможности использования этих молекул для лечения рака. Идея заключалась в том, чтобы восполнить отсутствующие миРНК или подавить те, которые экспрессируются слишком бурно. Существовала надежда, что этого можно достичь, вводя больным раком дополнительные миРНК или их искусственные заменители. Эта методика также могла найти применение и в лечении других заболеваний, при которых экспрессия миРНК становится аномальной.

Крупные фармацевтические компании вкладывают значительные средства в эти исследования. Корпорации «Санофи-Авентис» и «ГлаксоСмитКляйн» заключили многомиллионные контракты на научные разработки с компанией «Регулус Терапевтике» из Сан-Диего. Они активно изучают возможности использования заменителей или подавителей миРНК для лечения самых разнообразных заболеваний — от рака и до аутоиммунных нарушений.

Существуют молекулы очень похожие на миРНК, которые называются малыми интерферирующими РНК (siRNA — small interfering RNA). Они пользуются во многом теми же самыми процессами, что и миРНК, для подавления экспрессии генов, особенно при разрушении мРНК. Малые интерферирующие РНК оказались очень удобным инструментом для проведения исследований, поскольку их легко можно ввести в клетки в культуре для репрессии какого-либо гена в экспериментальных целях. В 2006 году ученые, ставшими первооткрывателями этой технологии, Эндрю Файер и Крейг Мелло, были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Фармацевтические компании проявляли большой интерес к использованию малых интерферирующих РНК в качестве потенциальных лекарственных средств. Теоретически молекулы малых интерферирующих РНК могут применяться для подавления экспрессии любого белка, провоцирующего развитие того или иного заболевания. В тот же год, когда Файер и Мелло получили Нобелевскую премию, гигантский фармацевтический концерн «Мерк» заплатил свыше одного миллиарда долларов США за калифорнийскую компанию «Сирна Терапевтикс», занимающуюся исследованиями малых интерферирующих РНК. Другие крупные фармацевтические корпорации делали не менее существенные инвестиции в научные работы.