Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности - Несса Кэри

За пределами совпадений

Итак, 5-азацитидин и САГК оба подавляют разрастание раковых клеток и оба понижают активность эпигенетических ферментов. Казалось бы, мы имеем все основания считать, что это свидетельствует в пользу теории о том, что эпигенетические белки важны при развитии рака, но, возможно, мы делаем слишком поспешные выводы? Может быть, всего лишь случайным совпадением является то, что оба эти препарата воздействуют на эпигенетические белки? В конце концов, ферменты, которые являются мишенями для этих двух химических соединений, совершенно различны. 5-азацитидин подавляет ферменты ДНМТ, которые добавляют метиловые группы к ДНК. САГК, в свою очередь, подавляет семейство ферментов ГДАЦ, которые удаляют ацетиловые группы с гистоновых белков. На первый взгляд эти два процесса выглядят абсолютно разными. Может быть, не более чем совпадение то, что и 5-азацитидин, и САГК подавляют эпигенетические ферменты?

Эпигенетики считают, что о совпадении здесь не может быть и речи. Ферменты метилтрансферазы ДНК добавляют метиловую группу к цитидиновому основанию. Высокие концентрации этого основания присутствуют в длинных, насыщенных ЦГ цепочках ДНК, известных как островки CpG. Эти островки находятся выше генов, в областях промоторов, контролирующих экспрессию генов. Когда ДНК островка CpG оказывается сильно метилированной, ген, контролируемый этим промотором, подавляется. Другими словами, метилирование ДНК является репрессивной модификацией. Активность ДНМТ повышает метилирование ДНК и, соответственно, понижает экспрессию генов. Подавляя эти ферменты 5-азацитидином, мы можем повысить экспрессию гена.

Гистоновые белки также присутствуют в промоторах генов. Гистоновые модификации могут быть очень сложными, в чем мы уже убедились в главе 4. Но гистоновое ацетилирование является наиболее радикальным из них, если говорить о его воздействии на экспрессию генов. Если гистоны, находящиеся над геном, сильно ацетилированы, то этот ген будет активно экспрессироваться. Если гистоны недостаточно ацетилированы, то ген будет отключен. Гистоновое дезацетилирование является репрессивным изменением. Гистоновые дезацетилазы (ГДАЦ) удаляют ацетиловые группы с гистоновых белков и тем самым понижают экспрессию генов. Подавляя эти ферменты с помощью САГК, мы также можем усилить экспрессию генов.

Так что в обоих случаях действует один и тот же принцип. Оба наши ничем не связанные между собой химические соединения, контролирующие рост раковых клеток в культуре и теперь уже являющиеся лицензированными препаратами для лечения рака у человека, подавляют эпигенетические ферменты. Поскольку они повышают экспрессию генов, то возникает очередной вопрос: почему это так важно для лечения рака? Чтобы разобраться в этом, нам придется совершить небольшой экскурс в биологию рака.

Начальный курс биологии рака

Рак является результатом аномального и неконтролируемого разрастания клеток. Обычно клетки нашего организма делятся и размножаются в строго выверенном темпе. Этот процесс контролируется сложным уравновешивающим взаимодействием различных групп генов в наших клетках. Определенные гены способствуют разрастанию клетки. Иногда они называются протоонкогенами. Эти гены были обозначены значком «плюс» на диаграмме в предыдущей главе. Другие гены сдерживают клетку, препятствуя ее слишком активному разрастанию. Эти гены называются супрессорами новообразований. На той же диаграмме они были представлены знаком «минус».

Протоонкогены и супрессоры новообразований сами по себе не хорошие и не плохие. В здоровых клетках активность генов этих двух классов уравновешивает друг друга. Но когда в регуляции этого взаимодействия возникают какие-то неполадки, механизм пролиферации (то есть разрастания) клетки тоже может давать сбои.

Если протоонкогены становятся слишком активными, они могут подтолкнуть клетку к раковому состоянию. С другой стороны, если супрессоры новообразований оказываются репрессированными, они не могут больше препятствовать делению клетки. В обоих случаях результат одинаков — клетка может начать пролиферировать слишком быстро.

Однако рак не является всего лишь следствием излишне активной пролиферации клеток. Если клетки делятся слишком быстро, но по всем прочим параметрам остаются нормальными, то они образуют структуры, которые называются доброкачественными опухолями. Они могут быть неприглядными, они могут доставлять неудобства, но если они не давят на жизненно важный орган и не препятствуют его деятельности, то сами по себе практически не являются смертельно опасными. При полностью развившемся раке клетки не просто делятся слишком быстро, а сами становятся аномальными и начинают вторгаться в другие ткани.

Примером доброкачественных опухолей может служить родинка. К ним также относятся и небольшие наросты на внутренней поверхности толстой кишки, которые называются полипами. Ни родинки, ни полипы как таковые опасности не представляют. Проблема в том, что чем больше у человека родинок или полипов, тем выше вероятность того, что одно из этих образований сделает следующий шаг и разовьется в аномалию, которая подтолкнет его еще дальше по пути к возникновению полномасштабного рака.

Под этим подразумевается некий важный вывод, который неоднократно был подтвержден многими экспериментами. Рак — не одномоментное явление. Это многоступенчатый процесс, при котором каждый новый этап ведет клетку все дальше по пути превращения ее в злокачественную. Это утверждение справедливо даже в тех случаях, когда человек наследует очень сильную предрасположенность к раку. Примером этого может быть предклимактерический рак груди, передающийся в некоторых семьях от поколения к поколению. Женщины, унаследовавшие мутировавшую копию гена под названием BRCA1, подвергаются очень высокой опасности раннего развития тяжелой формы рака груди, плохо поддающегося лечению. Но даже эти женщины не рождаются с активной формой рака груди. На развитие ему требуются многие годы, поскольку для этого должны аккумулироваться и другие нарушения.

Итак, клетки, аккумулируя отклонения, постепенно приближаются к тому, чтобы превратиться в раковые. Эти дефекты должны передаваться от материнской клетки дочерним клеткам, потому что в противном случае они бы утрачивались каждый раз при делении клетки. Эти дефекты должны быть наследуемыми, чтобы привести к развитию рака. Не удивительно, что многие годы внимание ученого сообщества было сосредоточено на выявлении мутаций в генах, задействованных в развитии рака. Исследователи искали изменения в генетическом коде, в основополагающей схеме. Особенный интерес они проявляли к супрессорам новообразований, поскольку именно эти гены обычно подвержены мутациям при наследуемых видах рака.

Человек обычно располагает двумя копиями каждого гена-супрессора новообразований, как и большинства других, находящихся на аутосомах. По мере того, как клетка превращается в раковую, обе копии ключевых генов-супрессоров обычно подавляются (инактивируются). Во многих случаях это происходит по той причине, что ген мутирует в раковых клетках. Это явление называется соматической мутацией — она происходит в клетках организма в какой-то момент жизни, когда человек еще полностью здоров. Такие мутации называются соматическими, чтобы отличать их от генетических мутаций, передающихся от родителя ребенку. Мутации, инактивирующие две копии супрессора новообразований, могут быть самыми разнообразными. В некоторых случаях ими могут быть изменения в последовательности аминокислоты, приводящие к тому, что ген становится неспособен продуцировать функциональный белок. B других ситуациях это может быть утрата важной части хромосомы в становящихся раковыми клетках. У отдельного человека одна копия определенного супрессора новообразований может нести на себе мутацию, меняющую последовательность аминокислоты, тогда как на другой копии может отсутствовать часть хромосомы.