Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями - Чарльз Грабер

18. Наши тела «постоянно борются за выживание и… постоянно находятся под атакой чужеродных организмов вроде вирусов и бактерий», и обычно клетки иммунной системы распознают их как чужаков и уничтожают их. Rosenberg, Transformed Cell, p. 18.

19. Этот невероятный прыжок от резидента до главного хирурга понравился не всем сотрудникам, и кое-кто стал саркастически называть его «вундеркиндом» или даже «Стиви Уандером» – и Розенбергу это не очень нравилось, учитывая, что ему было уже тридцать четыре года, и у него была семья с двумя детьми.

20. В том числе доктор Дональд Мортон, который работал в Национальном онкологическом институте незадолго до прихода Розенберга.

21. Он знал о Коули и его токсинах, и, хотя с интеллектуальной точки зрения его не слишком интересовал этот подход, других современных исследователей иммунитета, которых Розенберг уважал, этот подход очень даже интересовал – в частности, доктор Ллойд Олд, который сумел найти вещество, производимое иммунными клетками, которое, как он считал, участвует в механизме действия токсина (этот цитокин он назвал «фактором некроза опухоли», или ФНО).

22. Бацилла Кальмета – Герена, или БЦЖ, – это вакцина от туберкулеза, одобренная для применения в качестве иммунотерапии против рака мочевого пузыря.

23. Так сказал Розенберг, и это вовсе не так субъективно, как может показаться на первый взгляд. Он указывал, что часть работы ученого – это уметь отличать сигнал от шума в научной литературе (Rosenberg, Transformed Cell).

24. Этот метод был основан на работе английского ученого М.О. Саймса и дискуссиях с другом Розенберга Дэвидом Заксом.

25. Розенберг назвал ее имя – Линда Карпаулис.

26. Francis W. Ruscetti, Doris A. Morgan, and Robert C. Gallo, «Selective In Vitro Growth of T Lymphocytes from Normal Human Bone Marrows», Science, 1976, 193: 1007–1008.

27. Лаборатория биологии опухолевых клеток, Национальный онкологический институт, Национальные институты здравоохранения, Бетесда, штат Мэриленд.

28. Розенберг писал: «Через десять месяцев после статьи Галло появился Кендалл Смит, который работал в Дартмуте и вскоре стал экспертом мирового уровня по ИЛ-2, а его коллега-постдокторант Стив Гиллис опубликовал статью в Nature… об использовании ИЛ-2 для выращивания мышиных Т-лимфоцитов.

29. Некоторые другие ученые ранее тоже нашли или описали вещество, которое, как позже выяснилось, является интерфероном, но эта группа справедливо получила приоритет: A. Isaacs and J. Lindenmann, «Virus Interference. I. The Interferon», Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences, 1957, 147: 258–267.

30. Химические сигналы – это дальние родственники гормонов, молекулы, которые быстро и с большим эффектом передают сигналы через гематоэнцефалический барьер и вызывают самые разные изменения в клетках в зависимости от того, какой именно цитокин используется. В шестидесятых и семидесятых открытие еще большего числа этих «посланцев» иммунного ответа и воспаления привело к внезапной вспышке новых химических названий и целому «алфавитному супу» аббревиатур; их было настолько много, что как группа они стали известны под презрительным прозвищем «лейкомусор», непонятный иммунный научный жаргон. Окончательно все запутало решение некоторых молодых иммунологов, посещавших конференции, упростить номенклатуру и называть все иммунные гормоны «интерлейкинами» типа 1 или 2 (в зависимости от главного комплекса гистосовместимости, или ГКГС: региона хромосом, который включает в себя сложный – или специфический и уникальный – набор генов, участвующих в выработке антигена). Эта классификация не прижилась полностью (но частично – прижилась, из-за чего возникла путаница). Сейчас как класс эти вещества называют цитокинами.

31. В том числе о клеточной коммуникации и о том, как сигналы переходят извне клетки внутрь, из рецептора в ядро, как показывают работы Джеймса Дарнелла, Яна Керра, Джорджа Старка и других. Через десять лет после «пенициллинового момента» обнаружилось, что интерферон-альфа и бета являются важными аспектами системы иммунных сигналов и стимуляции, в том числе и стимуляции T-лимфоцитов. «Провал» интерферона – это непонимание, которое, как и многие другие ложные истории, намного лучше запомнилось, и теперь его очень тяжело отделить от правды. А правда состоит в том, что интерферон сейчас одобрили в качестве терапии против нескольких человеческих заболеваний, в том числе волосатоклеточного лейкоза, злокачественной меланомы, гепатита, остроконечных кондилом и др., и он по-прежнему интригует исследователей.

32. Для натурального ИЛ-2. У рекомбинантной формы он почти вдвое больше.

33. Интересная ремарка: классические эксперименты девятнадцатого века, породившие теорию, что унаследованные свойства передаются посредством отдельных генов, во многом обязаны тому факту, что Грегору Менделю запретили разводить грызунов в монастыре, так что он провел свои эксперименты на горохе. По чистой случайности гены, кодирующие цвет горошин и гладкую или морщинистую поверхность, оказались на разных хромосомах, сделав возможными наблюдения, которые привели Менделя к его выводам и гипотезе.

34. В биографии Де Виты есть не только выдающаяся карьера онколога; там упоминается, что у его сына Теда диагностировали апластическую анемию, и он стал прототипом персонажа, сыгранного Джоном Траволтой в телефильме 1976 года «Под колпаком».

35. В продолжении статьи Розенберга из NEJM, вышедшем в Journal of the American Medical Association, эти побочные эффекты были описаны подробнее. Из десяти пациентов в когорте восемь попали в отделение интенсивной терапии. Побочные эффекты включали в себя «протекание» кровеносных сосудов, что привело к серьезной задержке жидкости и ужасным отекам за очень короткое время, опасно высокую температуру, мучительный озноб, падение уровня тромбоцитов в крови почти до нуля и другие различные проблемы, для которых требовались сердечные катетеры, переливания крови, антибиотики и десятки других дополнительных медицинских средств, – и все это для «натурального» подхода, в котором использовались собственные сигнальные химические вещества Матери Природы и наша естественная иммунная защита.

36. Rosenberg, Transformed Cell, p. 332.

37. Последующие финансируемые NCI клинические испытания, в которых пытались повторить результаты Розенберга с ИЛ-2 в полудюжине медицинских учреждений по всей стране, не дали такого же успеха. Нет сомнений в том, что Розенберг действительно смог добиться результатов, изложенных в статье, и несколько его бывших коллег, у которых я брал интервью, называли его «самым этичным человеком» из всех, кого знали. Но неспособность других врачей воспроизвести успешные результаты Розенберга в работе с пациентами заставила многих, даже онкологов-иммунотерапевтов, крепко задуматься, прежде чем назначить терапию интерлейкином-2. Несколько человек сказали мне, что лучшим вариантом для пациентов было попасть на прием лично к доктору Розенбергу.

38. Доктор Джедд Волчок из Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга вкратце описал этот подход так: «Вы начинаете с того, что находите молекулу, которая работает неправильно, ту, которая заставляет раковую клетку выполнять самое узнаваемое ее «плохое» действие – бесконтрольно размножаться. А потом вы начинаете ей мешать; перекрываете сигнальные пути, блокируете ее и не даете дальше делать то, что она делает». Возможно, первый пример такой обнаруженной молекулы – «Филадельфийская хромосома» BCR-ABL, вызывающая хронический миелолейкоз. Другой – мутация BRAF в меланоме.