Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности - Несса Кэри

Рис. 12.1. Сигнальная система в ответ на стресс инициирует целую цепочку событий в конкретном участке мозга, которая в конечном итоге приводит к высвобождению стрессового гормона кортизола из надпочечных желез. В нормальных обстоятельствах эта система контролируется набором отрицательных петель обратной связи, которые приглушают и сдерживают реакции на стресс

Из-за изменений в активности гиппокампа, происходящих в ответ на стресс, гипоталамус вырабатывает и выделяет два гормона, кортикотропин-высвобождающий гормон и вазопрессин. Эти два гормона стимулируют гипофиз, вырабатывающий в ответ на это вещество под названием адренокортикотропный гормон, которое попадает в кровеносную систему Когда клетки надпочечной железы поглощают этот гормон, они выделяют кортизол.

В эту систему встроен очень умный механизм. Кортизол циркулирует в кровеносной системе по всему организму, и часть его возвращается в мозг. В каждом из трех отделов мозга, показанных на нашем рисунке, есть рецепторы, распознающие кортизол. Когда кортизол связывается с этими рецепторами, возникает сигнал, призывающий эти отделы успокоиться. Особенно важно это для гипоталамуса, поскольку именно он способен рассылать сигналы, подавляющие активность всех прочих участников этой системы. Это и есть классическая отрицательная петля обратной связи. Кортизол возвращается в различные ткани и в конечном итоге его продукция снижается. Именно это и позволяет нам избегать постоянного состояния повышенного напряжения.

Но нам известно, что взрослые, пережившие в детстве психическую травму, всегда испытывают чрезмерное напряжение. У них вырабатывается слишком много кортизола, и процесс этот протекает непрерывно. Значит, что-то должно быть неладно с их петлей обратной связи. Недавно проведенные исследования с группой людей подтвердили это предположение. В ходе экспериментов изучались уровни кортикотропин-высвобождающего гормона в жидкости, омывающей головной и спинной мозг. Как и предполагалось, уровни кортикотропин-высвобождающего гормона оказались выше у людей, перенесших в детстве психическую травму, по сравнению с теми, кому посчастливилось избежать этого. Это было свойственно даже тем людям, которые на момент проведения эксперимента были совершенно здоровы.[207][208] Поскольку довольно сложно углубленно исследовать эти взаимосвязи у людей, многие кардинальные открытия в этой области были сделаны при использовании животных моделей определенных состояний и при последующем соотнесении их, где это было возможно, с аналогичными состояниями у людей.

Расслабленные крысы и спокойные мыши

Одна из полезных моделей основывалась на изучении последствий материнской заботы, проявляемой крысами. В первую неделю жизни маленькие крысята остро нуждаются в том, чтобы мать вылизывала их и демонстрировала прочие знаки любви и внимания. Одни самки от природы наделены этим даром в большей степени, другие — в меньшей. Если у крысы развит материнский инстинкт, она в равной мере проявляет его по отношению ко всему своему потомству. И наоборот, если мать пассивна в уходе за своими малышами, то недостаток ласки испытывает весь помет.

Наблюдая за повзрослевшим и ставшим самостоятельным потомством матерей этих двух противоположных групп, ученые получили интересные результаты. Если теперь уже вполне взрослые крысы оказывались в умеренно стрессовой ситуации, то наиболее спокойными в ней оставались те из них, кто в детстве испытал заботу и ласку матери. Те же крысы, которые были относительно обделены «материнской любовью», крайне остро реагировали даже на самый незначительный стресс. То есть, чем больше внимания уделяла мать своим новорожденным крысятам, тем более спокойными становились эти крысы в зрелом возрасте.

Ученые проводили эксперименты, в ходе которых новорожденных крысят «плохих» матерей переводили к матерям «хорошим», и наоборот. Эти эксперименты показали, что устойчивость перед стрессовыми ситуациями взрослых крыс полностью и абсолютно зависит от любви и ласки, которые они получают в первую неделю своей жизни. Малыши, рождавшиеся у пассивных в проявлении любви самок, становились в зрелом возрасте вполне уравновешенными особями, если их вскармливали и воспитывали заботливые приемные матери.

Исследуя поведение взрослых крыс, воспитывавшихся в любви и ласке, при воздействии на них умеренных раздражителей, ученые зафиксировали у этих животные пониженные стрессовые уровни. Кроме того, отслеживались и их гормональные уровни, и результаты этих анализов оказались вполне ожидаемыми. Устойчивые к раздражителям крысы продемонстрировали пониженные уровни кортикотропин-высвобождающего гормона в гипоталамусе, как и пониженные уровни гормона адренокортикотропина в крови. Уровни кортизола у них также были ниже, чем у крыс, детство которых прошло в менее благоприятных условиях.

Ключевым молекулярным фактором, понижавшим реакции на стресс у крыс со «счастливым детством», была экспрессия рецептора кортизола в гиппокампе. У этих животных экспрессия этого рецептора оказалась очень активной. В результате, клетки гиппокампа чрезвычайно эффективно улавливали даже самые незначительные количества кортизола и использовали его как спусковой механизм для подавления выделения гормонов, создавая отрицательную петлю обратной связи.

Данные исследования подтвердили, что уровни рецептора кортизола оставались высокими в гиппокампе даже через много месяцев после завершения этого важнейшего для крысят периода материнской заботы. По сути, события, имевшие место лишь в течение семи дней сразу после рождения, продолжали оказывать свое влияние на протяжении практически всей жизни взрослых крыс.

Причина того, что это воздействие оказалось настолько продолжительным, заключается в том факте, что исходный раздражитель — ласка и забота со стороны матери — дал начало цепочке явлений, которые привели к эпигенетическим изменениям гена рецептора кортизола. Эти изменения происходят на самых ранних этапах развития, когда мозг еще наиболее «пластичен». Под пластичностью мы подразумеваем такое его состояние, когда легко и просто могут быть модифицированы схемы экспрессии генов и клеточная активность. Когда животные становятся старше, эти схемы уже не поддаются изменениям. Вот почему первая неделя жизни так важна для крыс.

Происходящие на этом этапе развития изменения показаны на рисунке 12.2. Если мать подолгу вылизывает и выхаживает свое потомство, у юных крысят вырабатывается серотонин — одно из химических веществ в мозге млекопитающих, связанных с ощущением благополучия. Серотонин стимулирует экспрессию эпигенетических ферментов в гиппокампе, что в конечном итоге приводит к понижению метилирования ДНК на гене рецептора кортизола. Низкие уровни метилирования ДНК способствуют высокому уровню экспрессии генов. Как следствие, в гиппокампе очень активно экспрессируется рецептор кортизола, обеспечивающий крысятам чувство комфорта.[209]