Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности - Несса Кэри

Разумеется, психические заболевания развиваются не только у тех людей, которые в детстве подвергались жестокому обращению со стороны взрослых. Глобальные цифры говорят о том, что депрессия приобретает просто устрашающий размах. По оценкам Всемирной организации здравоохранения свыше 120 миллионов человек в мире подвержены депрессиям. Ежегодно в мире регистрируется около 850 тысяч случаев самоубийств, обусловленных депрессиями. По прогнозам это расстройство к 2020 году займет второе место в мире среди наиболее распространенных заболеваний[213].

Огромный шаг вперед в эффективном лечении депрессий был сделан в начале 1990-х годов, когда Управление по контролю за продуктами и лекарствами выдало в США лицензию на производство серии препаратов под названием СИОЗС — селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Серотонин является нейротрансмиттерной молекулой — он передает сигналы от одного нейрона к другому. Серотонин выделяется в мозг в ответ на приносящие удовольствие раздражители; это та самая «молекула счастья», которую мы уже встречали у довольных жизнью крысят.

У людей, страдающих депрессией, уровни серотонина в головном мозге низкие. Лекарственные препараты СИОЗС повышают уровни серотонина в мозге.

В идее, что средства, повышающие уровни серотонина, могут быть полезны при лечении депрессии, присутствует здравый смысл. Однако в их действии наблюдается нечто странное. Уровни серотонина в мозге повышаются довольно быстро, когда пациенты принимают препараты СИОЗС, однако обычно требуются не менее четырех-шести недель, чтобы ужасные симптомы тяжелой депрессии начали проходить.

Это заставляет предположить, что депрессия не обусловлена лишь снижением в мозге уровней единственного химического вещества, что, впрочем, и не удивительно. Не бывает так, чтобы депрессия поражала человека мгновенно; это не грипп, с которым можно слечь за одну ночь. На сегодняшний день мы располагаем внушительным количеством фактов, подтверждающих, что при развитии депрессии в мозге происходят весьма растянутые во времени изменения. В их число входят и изменения в количестве контактов, которые осуществляют между собой нейроны. А это, в свою очередь, непосредственно зависит от уровней химических веществ, которые называются нейротрофическими факторами[214]. Эти химические вещества поддерживают здоровье и функциональность клеток мозга.

Исследователи, занимающиеся изучением депрессии, отошли от простой модели, основанной на уровнях нейротрансмиттеров, предпочтя ей более сложную сетевую систему. Она включает в себя сложную взаимозависимость между активностью нейронов и целым рядом других факторов. В их число входят стресс, продукция нейротрансмиттеров, их воздействие на экспрессию генов и долгосрочное влияние на нейроны, равно как и взаимодействие всех этих факторов между собой. Пока эта система находится в равновесии, мозг работает нормально. Если система выходит из равновесия, эта сложнейшая сеть начинает распадаться, вследствие чего в мозге происходит сбой биохимических и функциональных процессов, вызывая расстройства и болезни.

Ученые, работающие в этой области, постепенно все больше внимания начинают обращать на эпигенетику благодаря тому богатому потенциалу, которым она располагает для создания и поддержания долгосрочных схем экспрессии генов. Грызуны представляют собой наиболее распространенные модельные системы для таких исследований. Поскольку мыши или крысы не могут рассказать нам, как они себя чувствуют, ученые разрабатывают определенные поведенческие тесты, используемые для моделирования различных аспектов депрессии у человека.

Все мы понимаем, что разные люди реагируют на стресс по-разному. Одни, как представляется, способны справляться с ним достаточно уверенно. Другие крайне тяжело воспринимают те же самые стрессовые ситуации, в результате чего у них и развивается депрессия. Мыши, принадлежащие к разным инбредным линиям, ведут себя во многом точно так же. Ученые воздействовали на две различные линии мышей раздражителем, вызывающим умеренный стресс. После моделирования стрессовой ситуации исследователи анализировали поведение мышей с помощью тестов, имитирующих определенные аспекты депрессии у человека. Одна линия оставалась относительно спокойной, тогда как другая проявляла относительную озабоченность. Исследователи условно обозначили эти линии как В6 и BALB, но мы для удобства будем называть их «спокойными» и «нервными» соответственно.

Главным объектом исследований ученые выбрали участок головного мозга, который называется прилежащее ядро. Этот участок играет важную роль в функциях мозга, связанных с проявлением эмоций, таких как агрессия, страх, удовольствие и удовлетворение. Исследователи проанализировали экспрессию различных нейро-трофических факторов в прилежащем ядре. Наиболее интересным с точки зрения полученных результатов стал ген под названием Gdnf (от английского glial cell-derived neurotrophic factor, то есть глиальный клеточный нейротрофический фактор).

Стресс вызывал повышение экспрессии гена Gdnf у спокойных мышей. У нервных мышей он же становился причиной снижения экспрессии того же гена. Далее, различные инбредные линии мышей могут иметь разные коды ДНК, поэтому ученые проанализировали область промотора, который контролирует экспрессию Gdnf. Последовательность ДНК на промоторе Gdnf оказалась идентичной как у мышей «спокойной», так и «нервной» линий. Но когда исследователи изучили эпигенетические модификации этого промотора, то здесь были выявлены определенные отличия. Гистоны нервных мышей имели меньше ацетиловых групп, нежели гистоны спокойных животных. Как мы уже знаем, низкие уровни ацетилирования гистонов ассоциируются с низкими уровнями экспрессии генов, так что это вполне соответствовало снижению экспрессии Gdnf у нервных мышей.

Эти данные заставили ученых задуматься, что же произошло в нейронах прилежащего ядра. Почему уровни ацетилирования гистонов в гене Gdnf нервных мышей понизились? Когда исследователи проанализировали уровни ферментов, присоединяющих ацетиловые группы к гистонам или удаляющих их, то обнаружили только единственное различие между двумя линиями мышей. Некая гистондеацетилаза (принадлежащая к классу белков, удаляющих ацетиловые группы) под названием Hdac2 намного активнее экспрессировалась в нейронах нервных мышей[215] по сравнению с теми же показателями у спокойных мышей.

Другая группа исследователей изучала мышей в другой модели депрессии под названием «социальное унижение». В ходе этих экспериментов мыши ставились в условия, «принижающие их статус». Их помещали в среду, где они не имели возможности скрыться от крупной, угрожавшей их безопасности мыши, однако ученые всегда освобождали мышей, прежде чем дело успевало дойти до физической расправы. Для одних мышей такая ситуация оказывалась очень стрессовой, другие переживали ее с кажущимся безразличием.