Здоровье без побочных эффектов - Питер Гётше

10. Saul S. Experts conclude Pfizer manipulated studies. New York Times. 2008 Oct 8.

11. Johansen H.K., Gøtzsche P.C. Problems in the design and reporting of trials of antifungal agents encountered during meta-analysis. JAMA. 1999; 282: 1752–9.

12. Johansen H.K., Gøtzsche P.C. Amphotericin B vs fluconazole for controlling fungal infections in neutropenic cancer patients (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1. Oxford: Update Software; 2000.

13. Krumholz S.D., Egilman D.S., Ross J.S. Study of Neurontin: titrate to effect, profile of safety (STEPS) trial: a narrative account of a gabapentin seeding trial. Arch Intern Med. 2011; 171: 1100–7.

14. Adams C., Young A. Off-label prescription case reflects federal concern over unsafe uses. Knight Ridder Newspapers. 2004 May 14.

15. Voris B., Lawrence J. Pfizer Told to Pay $1421. million for Neurontin Fraud. Bloomberg. 2010 March 25.

30 сентября 2004 года компания Merck отозвала с рынка свой ингибитор ЦОГ-2 – противоартритный препарат виокс (vioxx, МНН – рофекоксиб). Я был в Канаде и смотрел телевизор, чтобы быстрее уснуть, и услышал об этом в новостях канала Fox News. Больше, чем сам отзыв препарата, меня удивило, что президент Фонда артрита США в течение 10 минут сетовал о том, какой большой потерей это станет для пациентов. Если бы я не знал, кто это говорит, я бы предположил, что это генеральный директор компании Merck. Вешает рекламную лапшу на уши. Целые 10 минут! Когда я появляюсь в новостях, мне обычно выделяют 30 секунд.

Это красочный пример того, насколько тесно организации пациентов сотрудничают с большой фармой. Я проверил веб-сайт Фонда артрита, и на его стартовой странице был логотип компании Pfizer. В отличие от заявлений Фонда об этом препарате, присяжные в судебном разбирательстве постановили, что Merck демонстрировала «злобное, гнетущее и возмутительное» поведение, и признали ее виновной по четырем пунктам обвинения в мошенничестве с рекламой рофекоксиба1.

С самого начала было известно, что ингибиторы ЦОГ-2, согласно механизму их действия, увеличивают риск тромбоза. В 1996 году ученые компании Merck обсудили риск сердечных приступов2, и спонсированные ею исследователи обнаружили, что виокс снижает содержание метаболитов простациклина в моче здоровых испытуемых примерно на половину3, что доказывает, что виокс вызывает тромбоз. Тем не менее, Merck убедила авторов вместо того, что они написали, использовать бессмысленную формулировку: «ЦОГ-2 может играть роль в системном биосинтезе простациклина». В 1997 году ученый компании Merck признался, что если бы они не позволяли испытуемым принимать аспирин (снижающий риск сердечного приступа), то у пациентов на виоксе было бы больше инфарктов и это «убило бы препарат»4. Merck, конечно же, скрывала, насколько опасным был виокс. Авторитетный ученый в компании предложил исключить людей с высоким риском сердечно-сосудистых проблем из запланированного исследования VIGOR, чтобы разница в сердечных осложнениях, которые дает виоксом и другие НПВС, «не была так очевидна»5. Ни одно из клинических испытаний, представленных в FDA, не было разработано с целью оценить риск со стороны сердечно-сосудистой системы3.

Как упоминалось в Главе 9, FDA также имело серьезные опасения по поводу этого препарата. Когда в FDA в мае 1999 года одобрили рофекоксиб4, несмотря на доказательства его вреда в регистрационном заявлении, Управление заявило, что им не хватает «абсолютной уверенности», что препарат увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний4, 7.

Я нахожу это из ряда вон выходящим. Представьте себе, как абсурдно звучало бы, если бы врач говорил пациенту: «Я не совсем уверен, что этот препарат вас убьет, поэтому, пожалуйста, принимайте его».

Если бы в консультативном комитете были представители пациентов, они бы, вероятно, отклонили заявление и потребовали бы от компании Merck, чтобы препарат испытали более тщательно, поскольку было очевидно, что он вызывает тромбоз. Более того, так как на рынке много других НПВС, этот препарат не нужен.

Скандал с ингибиторами ЦОГ-2 действительно получил очень широкую огласку. Препараты были одобрены на основе небольших, краткосрочных клинических испытаний, которые не анализировали сердечно-сосудистый вред среди пациентов с низким риском таких событий, хотя почти половина пациентов с артритом в мире страдают от сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний8, 9.

Merck действительно провела два клинических испытания, однако и испытание 09010–12, и VIGOR13 – оба показали, что рофекоксиб увеличивает частоту сердечно-сосудистых событий. Клиническое испытание 090 закончилось в 1999 году, но не было опубликовано вплоть до 200612, то есть через 2 года после того, как виокс был отозван с рынка и публикация не могла повредить продажам.

Испытание с броским названием VIGOR было опубликовано в «Медицинском журнале Новой Англии» в 2000 году13. Оно сравнивало виокс с напроксеном.

Год спустя фармацевт Дженнифер Храковек провела радио-шоу, на котором появился редактор этого журнала Джеффри Дражен, и попросила его исправить статью, потому что на сайте FDA было указано на три сердечных приступа от рофекоксиба больше, чем в журнальной статье, но Дражен уклонился от ответа14. Двумя месяцами ранее Храковек направила письмо в журнал, но оно также было отклонено, официально по причине «отсутствия свободных полос», что является оправданием, за которым респектабельные журналы не имеют права прятаться, когда есть подозрение в научном мошенничестве, угрожающем безопасности пациентов.

Клиническое испытание VIGOR выглядело бы совсем иначе, если бы три дополнительных сердечных приступа не были намеренно исключены из отчета. Их включение подорвало бы утверждение о том, что только те, кто уже имел высокий риск сердечных приступов, показали повышенный риск после приема виокса, поскольку все исключенные сердечные приступы были в группе низкого риска14.

Были и другие редакционные промахи. Редакторы не проследили за тем, чтобы тромбозы были надлежащим образом описаны и обсуждены. В статье были представлены две большие таблицы желудочно-кишечных побочных эффектов, но не было таблицы по тромбозам; о них только упомянули в тексте, и то в виде процентов, что сделало невозможным расчет истинного числа событий, поскольку не все они были включены! Основываясь на процентах, я рассчитал, что было 32 против 17 тромботических событий при приеме виокса и напроксена соответственно, но фактически было еще 15 против 3 событий15. И это еще не все. Рецензент в FDA обнаружил смерть от сердечного приступа на виоксе, которая была закодирована под что-то еще, и, наоборот, были упомянуты две смерти от напроксена, а это слишком много11. Таким образом, искажение благоприятствовало виоксу, и событий, связанных с ним, при публикации исчезло гораздо больше, чем связанных с напроксеном. По-моему, это мошенничество.