Время генома. Как генетические технологии меняют наш мир и что это значит для нас - Джон Луома

В целом он заботился о своей повседневной жизни и прекрасно себя чувствовал, поэтому был искренне потрясен тем, что у него могло случиться что-то серьезное. Он чувствовал себя достаточно неплохо, чтобы самостоятельно поймать такси для поездки в больницу, а не вызвать машину скорой помощи. Майкл был геем, и в первую очередь он испугался СПИДа. Естественно, врачи в отделении сначала заподозрили инфекцию, но у него не было ни жара, ни лихорадки, ни боли, ни поноса, никаких других признаков инфекционного заболевания.

Ко всеобщему удивлению, у Майкла обнаружили рак толстой кишки. Опухоль шириной всего в несколько сантиметров, к несчастью, повредила крупную кишечную артерию. Поэтому возникло кровотечение. Такое неприятное и нетипичное проявление болезни, возможно, спасло жизнь Майклу. Его ближайшие родственники не болели раком, Майкл был первым. Вся его семья была в шоке. Рака не было ни у его родителей, ни у сестры. У одной из его бабушек был рак груди, но он появился, когда ей было 60 лет. Ничто в семейном анамнезе не предвещало, что Майкл скоро познакомится с генетикой раковых заболеваний человека.

Поскольку на момент получения диагноза Майкл был молод, ему в Чикаго сделали генетический анализ. У него обнаружилась мутация в гене MUTYH. Белок, кодируемый этим геном, отвечает за решение весьма распространенной проблемы. Кислород или другие вещества повреждают в ДНК гуанины (Г), которые должны связываться с цитозинами (Ц). В этом случае, когда ДНК копируется перед делением клетки, напротив гуанина (Г) вместо нужного нуклеотида может случайно встать аденин (А). Соответственно, в клетках людей с полипозом, связанным с геном MYH, и особенно в раковых клетках есть хороший опознавательный молекулярный признак: пары Г – Ц заменяются на А – Т. В опухоли будет пониженное содержание пар Г – Ц и повышенное Т – А.

Выявить мутацию в MUTYH очень важно. Таким пациентам надо часто обследовать толстый и тонкий кишечник и, возможно, желудок, потому что у них возникают новообразования, называемые полипами, которые иногда превращаются в раковые опухоли. Полипы могут быть одиночными, но могут исчисляться сотнями. Если полипов много и они выходят из под контроля, то проводят хирургическую операцию. Однако эта операция отличается от обычно практикуемой при раке толстой кишки. Как правило, чтобы предотвратить развитие новых опухолей, появляющихся из полипов, удаляют больше здоровой ткани кишечника.

Поскольку такое заболевание встречается редко, провести клиническое исследование носителей мутаций довольно сложно. Хотя в настоящее время данных немного, считается, что у носителей может быть выше риск развития рака щитовидной железы. Она накапливает йод, который входит в состав тироидных гормонов, а йод может окисляться.

Учитывая, что такой полипоз встречается нечасто, «генетическая молния» ударила в одно место дважды. Во-первых, в США риск развития рака толстого кишечника в течение жизни составляет 6 %, и из них только у 10 % он возникает в возрасте младше 30 лет. И среди всех пациентов с такой формой рака только у нескольких процентов есть мутация в гене MUTYH.

Во-вторых, у Майкла был мозаицизм. Полипоз, связанный с геном MUTYH, – рецессивное заболевание, и это значит, что обе копии гена должны быть с мутацией. Поэтому в семье Майкла не было проблем с раком кишечника в более ранних поколениях. У его родственников, помимо мутантной рецессивной копии гена, была работающая доминантная. Они были носителями этого заболевания, но по большому счету это им не мешало.

Большинство людей с такого рода заболеваниями наследуют одну испорченную копию гена от отца, а другую от матери. Однако та мутация, которая есть у Майкла, унаследована только от отца. Примерно у двух третей клеток его тела обе копии гена мутантные. После зачатия, когда его эмбрион состоял всего из нескольких клеток, одна из них получила две копии одного и того же участка хромосомы, который содержал мутацию в гене MUTYH. Соответственно, все потомки этой эмбриональной клетки были обречены нести две копии рецессивной мутации.

Явление, когда у одной и той же особи возникают клетки с разным набором генов, называется мозаицизмом. Впервые у животных он был показан в 1930-х гг. во время исследований мух дрозофил. В 1950-х гг. ученые обнаружили, что мозаицизм возможен и у человека, они открыли то, что сегодня называют термином «гермафродитизм», хотя более правильно называть «интерсексуальностью» ситуацию, когда у людей есть и мужские, и женские признаки из-за того, что в организме есть клетки с XX- и XY-хромосомами. Другие примеры мозаичности – трехцветные коты, чья окраска представляет собой смесь пятен разных цветов, и, может быть, покойный Дэвид Боуи, рок-звезда, у которого радужные оболочки правого и левого глаза были разного цвета.

C этой точки зрения почти все мы во многом похожи на лоскутное одеяло – с разной степенью мозаичности по разнообразным редким мутациям в наших клетках. И наша генетическая неоднородность может со временем меняться. Считается, что развитие генетической мозаичности – важная часть процесса старения и в первую очередь основа для развития раковых заболеваний. Таким образом, хотя геномы наших клеток относительно постоянны на протяжении жизни, непрерывный ручеек мутаций, приводящих к мозаичности, делает генетическую стабильность не реальностью, а скорее теоретическим принципом. В недавних исследованиях выяснилось, что примерно у 2 % людей старше 50 лет наблюдается мозаичность более чем в 5 % клеток{39}. Возможно, это лишь верхушка айсберга. Вероятно, это число значительно увеличится по мере усовершенствования технологий выявления мозаичности.

Масштабные исследования, в том числе выполненные более чем на 50 000 человек, также свидетельствуют, что при увеличении мозаичности при старении повышается и риск развития различных форм рака, в первую очередь рака крови, для которого в процессе старения риск возрастает более чем в 10 раз.

Майклу удалили опухоль толстого кишечника вместе с большой частью кишки, так как был риск появления нового рака. Восстановившись, Майкл обнаружил, что эта процедура незначительно повлияла на его жизнь.

Он вернулся к своей работе. Из соображения конфиденциальности генетический анализ был анонимным и результаты не были внесены в медицинскую карту Майкла. То, что у него был мозаицизм и две мутантные копии MUTYH присутствовали не во всех клетках тела, означало, что появление проблем в его случае несколько менее вероятно, чем у многих других людей, у которых обе мутантные копии были во всех клетках организма. Однако рак кишечника в 27 лет напомнил, что заболевание для каждого человека событие бинарное. У вас либо будет рак, либо нет.

Мы обнаружили у него мозаичность по анализу клеток крови, но на основе этой информации довольно сложно предположить, сколько клеток, образующих его кишечник, желудок, мочевой пузырь и другие органы, несут эту мутацию. Для обоснованных научных и медицинских выводов можно было бы провести инвазивное исследование клеток во всех прочих органах, но это было бы не очень приятно для Майкла. А не сделав этого, мы бы знали только, что как минимум одна клетка его толстого кишечника развилась в опухоль. Поэтому из практических соображений Майкл согласился, что ему необходимо вовремя проходить онкологический профилактический осмотр. Даже после операции ему надо ежегодно обследовать оставшуюся часть ободочной и прямой кишки, а раз в пять лет – желудок. Кроме того, он решил ежегодно делать МРТ брюшной полости и головы в поисках других форм рака, хотя не было ясно, какую пользу это ему принесет.