Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями - Чарльз Грабер

Чен описывает реакцию иммунной системы пациентов на чужеродные антигены как колоколообразную кривую. Большинство людей находятся в середине кривой, это статистически «нормальная» реакция иммунной системы. В правой части находится небольшая, но все же немалая популяция с экстремально сильной иммунной реакцией, а в левой части – наоборот, с ослабленной. Брэд находился далеко в правой части распределения. Его иммунная система давала экстремальную реакцию практически на все, по крайней мере, поначалу.

– Для Брэда это было хорошо, – вспоминает Чен. – Но в какой-то степени это давало ложную надежду для всей отрасли, потому что он не был типичным пациентом.

Большинству пациентов в группе Брэда вакцина вообще почти никак не помогла. Это было сильным разочарованием. То, что назвали клиническим испытанием, больше походило на лотерею.

– Сейчас иммунотерапия рака считается большим успехом, – говорит Чен. – Это действительно был прорыв. Но на самом деле этот успех стоит на долгой истории неудач. И от этих неудач страдают пациенты.

Все данные, если их собирать правильно, ценны; даже провальные исследования чему-то могут научить. Вакцина оказалась непригодной для иммунотерапии; оглядываясь назад, Чен даже задает себе вопрос, не принесла ли она больше вреда, чем пользы. Но вот с точки зрения сбора данных клинические испытания Чена были успешными. А тогда казалось, что они еще и помогли Брэду.

* * *

Прошло почти три года после испытания вакцины, и у Брэда по-прежнему не было рака. Он надеялся, что вся эта история останется позади, что можно будет просто ввернуть этот рассказ в какой-нибудь речи на бизнес-конференции или политическом послании. Он победил рак, а его технологический стартап выкупила интернациональная корпорация. В 2005 году, когда две семьи встретились, чтобы отметить годовщину НПЗ («нет признаков заболевания») Брэда, Чен привез с собой несколько бутылок сономского вина и попытался не задумываться над тем, что они искушают судьбу. Казалось вполне вероятным, что они на самом деле победили, или, по крайней мере, что победил Брэд, и вакцина ему помогла.

В тот год конференцию Европейского общества медицинской онкологии проводили в Барселоне. Деб, жена Чена, договорилась о недельном отпуске, чтобы провести время вдвоем с ним, без детей.

Они шли по улице Лас-Рамблас, собираясь отведать каталонских блюд, и тут зазвонил мобильный телефон Чена. На экране был номер Брэда, и он сразу понял, что новости будут не хорошими. Он понял, что ожидал этого звонка, готовился к нему. Рак Брэда вернулся, и это была совершенно новая опухоль – она мутировала, улучшила себя и сбежала.

– Мало что может быть хуже, чем диагноз «рак», – тщательно подбирая слова, объясняет Чен. – И одна из таких вещей – когда вы считаете, что победили рак, а вам снова ставят диагноз.

Специалисту по меланоме такое очень знакомо. А вот для любого пациента с меланомой это становится убийственным сюрпризом.

Новый рак Брэда обосновался вдоль главной артерии, проходящей через его таз и вдоль подвздошного гребня. Сначала они сделали операцию – глубокий надрез. После операции Брэд частично утратил чувствительность ступни – во время процедуры задели седалищный нерв, – но хорошая новость состояла в том, что хирург нашел лишь один пораженный раком лимфатический узел из шестнадцати исследованных. То была твердая масса размером с яйцо, черная от мертвых тканей. Хирург решил, что это признак по крайней мере частично успешной иммунной реакции. Может быть, это все из-за вакцины – вполне возможно, учитывая, что у Брэда несколько лет была ремиссия. Чен не был точно уверен. Так или иначе, успех получился неполным.

Брэду снова пришлось проходить терапию, чтобы убить оставшиеся раковые клетки, которые упустили при операции. Он спросил Дэна насчет вакцины с испытания лекарства E4697. Один раз она уже сработала, правильно? Может быть, нужно попробовать ее снова?

Но Чен знал, что, к сожалению, все далеко не настолько просто. Как и иммунная система, рак живой, и он адаптируется. А экспериментальная вакцина Чена – как и все вакцины – нет. Она не может учитывать непредвиденных мутаций и мутаций этих мутаций. Именно эта способность к тайной эволюции – «побегу» – и делает рак настолько неуловимой целью.

T-лимфоциты, активированные вакциной, могли убить беглые раковые клетки, экспрессировавшие этот антиген. Но вакцинация была слишком локальной; она не разошлась по всему организму Брэда. И ее после окончания испытания не обновляли – это было невозможно и неэтично. Испытания провалились и были закрыты. Выжившие раковые клетки остались, невидимые на снимках, они росли и мутировали.

В идеальном мире Брэд мог получить новую, улучшенную вакцину, которая соответствовала бы новым антигенам в мутировавшем раке – примерно так, как каждые несколько лет мы получаем новые прививки от гриппа, соответствующие новейшим мутировавшим штаммам. Для производства подобной вакцины требуется быстрое секвенирование полного генома и пациента, и опухоли; нужны мощные биоинформатические алгоритмы, запущенные на компьютерах, которых в то время не существовало, чтобы сравнить все белки из клеток организма Брэда с белками в клетках опухоли и найти лучшие раковые антигены для таргетирования T-лимфоцитов; наконец, нужна еще и техническая возможность быстро создать персонализированную вакцину на основе этих данных5. Сейчас мы можем это сделать; в 2006 году этот идеальный мир был научной фантастикой6.

* * *

Брэд все еще восстанавливался после операции, так что Дэн позвонил Эмили и дал ей совет: Брэду нужно попробовать записаться на одно из клинических испытаний многообещающего нового иммунотерапевтического средства против рака – ингибиторов контрольных точек. Чен уже много лет с большим энтузиазмом относился к открытию Эллисона, и сейчас уже планировались экспериментальные испытания, которые проводили две конкурирующие компании, производившие две разных версии антитела к CTLA-4. Первое лекарство, тремелимумаб, разработала Pfizer, второе – версия Джима Эллисона, ипилимумаб, – Bristol-Myers Squibb. Коллега Дэна по Университету Южной Калифорнии, доктор Джеффри С. Вебер7, возглавлял одно из всего трех проводившихся испытаний, проверяя лекарство на безопасность.

Чен своими глазами видел бурную иммунную реакцию Брэда – и это хороший признак того, что он хорошо отреагирует на новую иммунотерапию. Брэд хотел записаться на испытание. Мог ли Дэн ему помочь?

Чен мог порекомендовать его, но решать в конечном итоге было не ему. Он знал доктора Вебера: они работали вместе, изучая вакцины и цитокины. Еще он знал, что команду Вебера накрыло волной звонков от врачей отчаявшихся пациентов со всего мира. Шум вокруг испытаний антител к CTLA-4 стоял безумный. Записаться на них хотели все.