Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями - Чарльз Грабер

Антитело к CTLA-4 все еще тестировали в слепых клинических испытаниях, так что результаты были недоступны. Но было очевидно, что CTLA-4 – это контрольная точка, блокирующая процесс, который иммунологи называют праймингом и активацией T-лимфоцита. A PD-L1 ингибировал T-лимфоциты каким-то иным образом. То была не фаза активации. PD-1/PD-L1 останавливали атаку T-лимфоцитов уже после того, как они активировались. Возможно, именно этим объяснялось то, что иммунологи видели в микроскоп. Они видели T-лимфоциты, которые проходят прайминг по сигналу тревоги, активируются антигенами опухолевых клеток, клонируются в миллиардную армию и собираются вокруг опухоли, вырабатывающей антиген. Они получали сигнал «идите и убейте». Они были готовы к атаке. Но потом по какой-то причине ничего не происходило. T-лимфоциты останавливались. Они не атаковали опухоль.

Может быть, PD-1/PD-L1 – это секретное рукопожатие, которым обмениваются опухоль и T-лимфоциты при встрече на фронте, и именно поэтому активированные человеческие T-лимфоциты не убивают раковые клетки? Этот ингибитор контрольных точек действительно совпадал с гипотезой Чена по поводу того, что происходит в его клинике; многие онкологи-иммунологи по всему миру считали так же. Взаимодействие PD-1/PD-L1 подходило под наблюдения. Оно выглядело в точности как недостающий кусочек иммунной «мозаики». И его нужно было проверить.

* * *

Для Чена и Меллмана то было волнующее время. Они были онкологами-иммунологами, получившими реальную возможность разработать иммунотерапевтическое средство от рака, которое, возможно, будет работать, и они отлично понимали, насколько им повезло. Они получили зеленый свет и финансирование, команду лучших исследователей и потенциальное антитело к PD-L1, уже имеющееся в запасниках Genentech. Их задачей было превратить все это в настоящее лекарство для настоящих пациентов. Это, конечно, нелегко, но в этот раз казалось возможным.

Начали они с опытов на мышах. Антитело к PD-L1 сработало; оно словно заново запускало заглохший «двигатель» иммунной реакции на опухоль, блокируя «секретное рукопожатие» PD-1/PD-L1 со стороны опухоли. Они в очередной раз вылечили рак у мышей. Следующим шагом было сделать человеческие антитела к PD-L1 и посмотреть, смогут ли они заблокировать сигнал опухоли у людей. Чен занимался клиническими испытаниями.

Через шесть недель, в феврале 2012 года, его команда получила первые данные первой фазы клинического испытания. Первую реакцию дал пациент 101006 JDS: Джефф Шварц. То был захватывающий момент, но, с другой стороны, это был лишь один пациент с раком почки. Начальником Чена со стороны клинических испытаний был доктор Стюарт Луцкер, и он сказал Чену, что поверит в иммунологический подход, если Чен докажет, что он работает для лечения рака легких, главной причины смерти по всему миру; Луцкер был специалистом по этому раку. Но у Чена были данные и по пациенту с раком легких. Тот еще не дал полную реакцию, но что-то изменилось после того, как он стал принимать лекарство. Чен увидел, что опухоли пациента, которые раньше имели круглую форму, стали шипастыми, словно опухоль отступала вдоль этих шипов вместо того чтобы и дальше врастать в легкое.

– У каждого типа опухолей свой характер, – объясняет он, – уникальная сигнатура, и когда опухоль начинает отступать и умирать, это тоже выглядит на снимках уникальным образом.

Чен вспоминает, как впервые принес эти снимки в кабинет Луцкера.

– Он посмотрел на них и сказал: «Растущие опухоли такими обычно не бывают. Это реально работает». Его мнение развернулось на сто восемьдесят градусов. «И не забывайте – он был онкологическим биологом», – говорит Чен. Его начальник был согласен с направлением работы компании, но до тех пор Чену казалось, что тот не был полностью уверен – он хорошо знал историю иммунотерапии. Было вполне возможно, что и эта работа завершится так же – надежного средства от рака для людей сделать не удастся, и они лишь впустую потратят деньги. – Но в тот самый момент он превратился в нашего верного сторонника.

До публикации у Чена не было доступа к данным об испытаниях антитела к PD-1, которые продвинулись дальше, но проводились другим производителем лекарств. Но вот в работе над антителами к PD-L1 он находился в самом центре паутины данных, общаясь со всеми клиническими исследователями.

– Мы практически немедленно увидели реакции, – говорит он. – И эти реакции были совсем не такими, к каким мы привыкли. Они бывали внезапными, преображающими, выглядели надежными и наблюдались даже у пациентов, которых мы обычно не считали пригодными для иммунотерапии, например с раком легких. Некоторые из этих пациентов сообщали, что их опухоли уменьшались буквально в течение нескольких дней или недели!24

Более того, контрольная точка PD оказалась намного более специфической, чем CTLA-4. Если снять T-лимфоциты с тормозов, заблокировав CTLA-4, организм оказывался полон Т-лимфоцитов без тормозов, и на иммунную армию возникала серьезная токсичная реакция. Позже также обнаружили, что блокирование CTLA-4 приводит к уменьшению количества иммунорегуляторных клеток в организме25, что, в свою очередь, вызывает более общую иммунную реакцию и еще более токсичные побочные эффекты. Но вот контрольная точка PD активируется только в момент уничтожения опухоли. Блокирование этой контрольной точки вызывало меньше токсичных побочных эффектов и давало для пациентов, которые на это реагировали, весьма значительные результаты.

Именно над этим работал Чен, когда они с Брэдом встретились в кафе неподалеку от офиса Дэна в январе 2012 года. Они просто обменялись новостями, но еще Дэн дал Брэду неформальную медицинскую консультацию. «Пациентам вроде меня нужно больше врачей и ученых вроде тебя, которые работают над лекарствами», – сказал он Чену. Брэд относился с большим энтузиазмом к антителу к PD-L1, над которым работал Дэн. На тот момент он не был болен, но, с другой стороны, он был реалистом.

Через четыре месяца Брэд узнал, что у него четвертая стадия рака. Опухоль добралась до печени, и он обратился к Дэну Чену за новыми вариантами. Может быть, размышлял он, рискнуть и попробовать «Аве Марию» – интерлейкин-2? Или попробовать новое экспериментальное лекарство, о котором с такой радостью рассказывал Чен… «Как ты его назвал, антитело к PD-L1?»

Чен тщательно описал Брэду все возможные варианты. ИЛ-2 уже не был даже «Аве Марией». Оказалось, что он не очень эффективно работает с раком печени, хотя определенный шанс был – у Брэда настолько сильная иммунная реакция, что, возможно, ему это как-то и поможет. И да, если Брэда это интересует, сейчас открыто несколько клинических испытаний антител и к PD-1, и к PD-L1. «Нужно проверить, подходишь ли ты под условия испытаний, но их сейчас много – одно из них проводит доктор Джефф Вебер, который сейчас в Тампе», – сказал ему Чен. Брэд попросил найти что-нибудь поближе. Чен сказал, что испытания PD-1 в клинике Вебера стоят всех перелетов. «Если ты подойдешь под условия, – сказал Чен, – я бы на твоем месте записался».