Открытие. Новейшие достижения в иммунотерапии для борьбы с новообразованиями и другими серьезными заболеваниями - Чарльз Грабер

* * *

У Genentech не было собственного производства иммунотерапевтических лекарств, когда Чен поступил к ним на работу в 2006 году; примерно в это же время Чен обнаружил, что его начальник, отвечавший за «пациентскую сторону» разработки лекарств, вице-президент компании Стюарт Луцкер (доктор медицины и кандидат наук), – молекулярный биолог. Более того, большинство онкологов в Genentech были биологами.

– А молекулярные биологи ненавидели иммунотерапию, – смеется он. – Я серьезно, ненавидели!

Если честно, то история отрасли действительно давала им немало причин для ненависти. Но, какова бы ни была причина, компания наняла целый ряд онкологов-иммунотерапевтов12.

Одним из них был Айра Меллман. Меллман имел за плечами выдающуюся двадцатилетнюю карьеру, которая включала в себя в том числе постдокторскую работу в нью-йоркской лаборатории Ральфа Стайнмана, известного канадского врача и ученого, открывшего дендритные клетки (и получившего в 2011 году единственную в истории посмертную Нобелевскую премию)13. Сам Меллман работал председателем департамента в Йельском медицинском училище и научным директором Йельского онкологическго центра, и его имя стояло в числе соавторов всех учебников по клеточной биологии. И он отказался от всего этого, чтобы переехать в Genentech и делать там молекулы.

В этом, конечно, была своя выгода, но для Меллмана решение было связано в первую очередь не с карьерой и деньгами, а с семьей и друзьями – оба его ребенка страдали от хронических воспалительных заболеваний, а с каждым годом все больше друзей погибали от рака.

– Видеть все это, а потом получить возможность перебраться в лучшее место на Земле для открытия новых лекарств… я не знаю, можно ли сказать, что это было для меня моральной обязанностью, – объяснял Меллман. – Но это точно стало для меня серьезной мотивацией.

Руководители Genentech собирались дважды в неделю; зал собраний служил, по сути, капитанской рубкой огромного корпоративного корабля. Начальником Меллмана в производстве молекул был доктор Ричард Шеллер, биохимик, обладатель премии Ласкера; в компании он работал вице-президентом отдела исследований и ранней разработки. Именно он отвечал за дальнейший курс компании, и в его кабинете каждую неделю шли оживленные дискуссии о том, каким должен быть этот курс; с одной стороны, выступали «секретные» иммунотерапевты Меллмана, с другой – онкологические биологи. Никто не хочет признаваться, что они были напряженными, предпочитая употреблять термин «оживленные»14, и особенно оживленными они стали, когда разговор заходил о молекуле под названием PD-1. Если CTLA-4 приоткрыла дверь, ведущую к возможностям иммунотерапии рака, то PD-1 угрожала распахнуть ее настежь. По крайней мере, так считали иммунологи.

* * *

Как и в случае с большинством значительных открытий, PD-1 нашли ученые, искавшие что-то другое. В данном случае «чем-то другим» был естественный «контроль качества» организма, который уничтожает опасные T-лимфоциты до того, как они попадут в кровеносную систему.

Как известно иммунологам, T-лимфоциты вырабатываются вилочковой железой. У каждого из них свой антигенный рецептор, который выбирается случайным образом – «лотерейный» подход к борьбе против неизвестных антигенов.

T-лимфоциты, которые срабатывают только на чужеродные, «не свои» антигены, – хорошая защита. Но вот T-лимфоциты, которым случайным образом достаются рецепторы, активируемые самим организмом, – T-клетки, выигравшие в лотерею «свои» антигены, – опасны. Если они выйдут за дверь, то нападут на организм и вызовут аутоиммунную болезнь вроде волчанки или рассеянного склероза. В общем, чтобы они не натворили в организме дел, таким T-лимфоцитам приказывают самоуничтожиться.

Ученые назвали сигнал к самоуничтожению Т-лимфоцита «запрограммированной смертью» (programmed death), или PD. PD встроен во все Т-лимфоциты – на всякий случай. Этот рецептор активируется лигандом – ключом, который подходит к нему и прикрепляется. Но пока что никто не мог найти ни рецептор «запрограммированной смерти», ни его лиганд.

В начале девяностых иммунолог Тасуку Хондзё и его коллеги из Киотского университета пытались найти гены, отвечающие за PD, надеясь, что это поможет им идентифицировать PD-рецептор. Хондзё разработал процесс исключения15; то, что осталось, как он предполагал, и является искомыми генами. Хондзё назвал их «Programmed Death-1», или, для краткости, PD-116.

Идентификация оказалась неверной – это был не сигнал к самоуничтожению (хотя имя все равно сохранили прежнее). Более того, ученые не знали, какому рецептору соответствует ген и что он делает, но у мышей, у которых не было этого гена, постепенно развивалась болезнь, похожая на волчанку. Хондзё решил, что им удалось найти важный аспект для контроля над аутоиммунными заболеваниями, и продолжил работу.

А дальше история становится сложной – или, по крайней мере, спорной. Далеко не для каждого открытия сразу становятся понятны его контекст и истинная значимость. А иногда ученые находят кусочки «мозаики», о которых известно, что их не хватает, только потому, что другой ученый нашел соседний кусочек и не знал об этом – такое тоже происходит часто. Кроме того, не все открытия, связанные с иммунитетом, рассматривали конкретно в контексте сложных отношений иммунной системы с раком.

В общем, приписывать кому-то одному заслугу в том, что осенило сразу многих, будет не очень полезно. Важно то, что несколько ученых по всему миру использовали новые технологии секвенирования генов и построения изображений и задавали вопросы о генах и клеточных рецепторах, иммунной системе и раке. И независимо друг от друга или вместе они сумели найти все кусочки «мозаики» PD-1. Хондзё действительно нашел именно то, что нашел. И в конце концов это открытие сделало его одним из лауреатов Нобелевской премии по медицине в 2018 году. Но Хондзё был не единственным, кто искал «другую сторону» рецептора PD-1 на T-лимфоцитах. Этим же занимались доктора Гордон Фримен (кандидат наук) и Арлин Шарп (доктор медицины и кандидат наук), носящая очки семейная команда из Гарварда, и доктор Лепин Чэнь, который изучал онкологию в Пекине и получил кандидатскую степень по иммунологии в Университете Дрекселя, после чего возглавил лабораторию в клинике Майо17. Все они нашли разные части этой конкретной иммунной «мозаики» и помогли понять, что же такое на самом деле PD-1 и что он делает.

Лепин Чэнь наблюдал за попытками создать вакцину от рака. Он видел проблески успеха у команды доктора Стивена Розенберга в Национальном онкологическом институте, которой удалось усилить иммунную реакцию на рак, укрепляя T-лимфоциты, но видел и ограничения этого подхода. Таким способом, конечно, можно было сделать очень мощные T-лимфоциты, улучшить и их качество, и количество. Вакцины от рака вырабатывали эти дополнительные T-лимфоциты в организме, а клеточная технология вроде той, что использовали в лабораториях Фила Гринберга и Стива Розенберга, идентифицировала T-лимфоциты из крови больного раком, которые распознавали нужный раковый антиген, «оплодотворяла» их, создавая армию численностью в девяносто миллиардов, а потом эту армию вводили обратно в кровь. Если эти технологии действительно улучшали T-лимфоциты, почему же они тогда далеко не во всех случаях атаковали и убивали опухоли? То был парадокс, беспокоивший почти каждого онколога-иммунотерапевта.