Эпигенетика. Как современная биология переписывает наши представления о генетике, заболеваниях и наследственности - Несса Кэри

Рис. 8.1. Брюс Каттенач создал генетически модифицированных мышей, у которых он мог контролировать наследование определенного участка хромосомы 11. Изображенная в середине мышь унаследовала по одной копии у каждого родителя. Мышь, унаследовавшая обе копии у матери, оказалась мельче нормальной мыши. Напротив, мышь, унаследовавшая обе копии у отца, была крупнее нормальных размеров

Эти результаты в очередной раз подтверждают мысль о том, что существуют некие факторы в отцовских хромосомах, способствующие развитию более крупного потомства. Факторы материнских хромосом или действуют в «противоположном направлении», или ведут себя, по большому счету, нейтрально.

Как мы выяснили в предыдущей главе, эти факторы являются эпигенетическими, а не генетическими. Рассматривая предложенный выше пример, давайте предположим, что родители происходят из одной и той же инбредной линии, то есть генетически они идентичны. Если мы исследуем последовательности обеих копий хромосомы 11 у каждого из трех типов потомства, то обнаружим, что они совершенно одинаковы. В них будут содержаться те же самые миллионы пар оснований А, Ц, Г и Т, расположенных в том же самом порядке. Но на функциональном уровне эти две копии хромосомы 11 ведут себя абсолютно по-разному, что отражено в разных размерах мышей, принадлежащих к различным типам. Следовательно, должны существовать эпигенетические различия между материнскими и отцовскими копиями хромосомы 11.

Подовая дискриминация

По той причине, что две копии этой хромосомы ведут себя различно, и эти различия зависят от исходного родителя, хромосома 11 называется импринтинговой хромосомой. В нее впечатана информация об ее происхождении. По мере расширения наших представлений о генетике мы стали понимать, что лишь определенные участки хромосомы 11 несут на себе такую информацию. Есть большие области, где не имеет никакого значения, от кого из родителей получена та или иная хромосома, и области, в которых оба родителя действуют на одинаковых правах. Существуют также и целые хромосомы, не являющиеся импринтинговыми и не несущие в себе никакой информации.

До сих пор при описании импринтинга мы пользовались в основном феноменологической терминологией. Импринтинговые участки представляют собой отрезки генома, где мы можем определить влияние исходного родителя на потомство. Но как эти участки переносят такие эффекты? В импринтинговых областях определенные гены активированы или репрессированы в зависимости от того, у кого они были унаследованы. В приведенном выше примере хромосомы 11 гены, связанные с ростом плаценты, активированы и очень активны в копии этой хромосомы, полученной от отца. Это влечет за собой риски недостатка питательных веществ для матери, которая носит плод, и для их нейтрализации включается компенсаторный механизм. Копии тех же генов материнской хромосомы репрессируются, и это ограничивает рост плаценты. Кроме того, могут быть и другие гены, уравновешивающие влияние отцовских генов, и эти уравновешивающие гены могут быть экспрессированы, главным образом, с материнской хромосомы.

Для понимания молекулярной биологии этих эффектов предприняты огромные усилия. Недавно, например, ученые исследовали определенную область мышиной хромосомы 7. На этом участке находится ген, который называется инсулиноподобным фактором роста 2 или Igf2 (от английского insulin-like growth factor 2). Белок Igf2, способствующий росту эмбриона, обычно экспрессируется только с полученной от отца копии хромосомы 7. Исследователи ввели в этот ген мутационные изменения, не позволявшие гену нести информацию о функциональном белке Igf2. Затем они изучили результаты влияния этого вмешательства на потомство. Когда мутация передавалась от матери, новорожденные мыши выглядели совершенно так же, как любые другие. Объясняется это тем, что ген Igf2 в любом случае обычно выключен на материнской хромосоме, поэтому то, что материнский ген был подвергнут мутации, не имело никакого значения. Но когда мутировавший ген Igf2 передавался потомству от отца, мышата в помете рождались намного мельче обычных размеров. Причина этого была в том, что одна копия гена Igf 2, на которую они «рассчитывали» как на фактор, обеспечивающий активный рост плода, оказалась подавленной мутацией[66].

В мышиной хромосоме 17 есть ген, называемый Igf2Ir. Белок, кодируемый этим геном, «стирает» белок Igf2 и не позволяет ему выполнять свои функции стимулятора роста. Ген Igf2r также является импринтинговым. Поскольку белок Igf2r оказывает «противоположное» влияние на белок Igf2, отвечающего за рост плода, то вы, наверное, не будете удивлены, узнав, что ген Igf2r обычно экспрессируется с материнской копии хромосомы 17[67].

Ученые выявили около 100 импринтинговых генов у мышей и почти половину этого числа — у человека. Пока точно не известно, действительно ли у человека меньше импринтинговых генов, чем у мыши, или же их просто сложнее обнаружить экспериментальным путем. Импринтинг возник в результате эволюции около 150 миллионов лет назад[68], и в действительно больших масштабах он присутствует только у плацентарных млекопитающих. Его наличие не обнаружено у представителей классов, которые размножаются с помощью партеногенеза.

Импринтинг представляет собой весьма непростую систему, и, как любой сложный механизм, он может ломаться. Нам уже известно о том, что определенные заболевания у человека возникают в связи с проблемами в функционировании механизма импринтинга.

Когда импринтинг дает сбои

Синдром Прадера—Вилли (СПВ) получил свое название по фамилиям двух ученых, первыми описавших это состояние[69]. СПВ поражает приблизительно одного из каждых двадцати тысяч новорожденных. Младенцы отличаются пониженной массой тела, и их мышечная система сильно ослаблена. В раннем младенчестве их бывает очень сложно кормить, в результате чего они растут крайне медленно. Через несколько лет все меняется кардинальным образом. Они испытывают непрекращающийся голод, поэтому постоянно переедают, что приводит к опасным формам ожирения. Наряду с другими характерными признаками, такими как маленькие ступни и кисти, задержки в развитии речи и бесплодие, людям, страдающим СПВ, часто свойственна умственная отсталость слабой или средней степени. Кроме того, у них присутствуют поведенческие отклонения, включая неконтролируемые вспышки гнева[70].